摘要：说到“疫苗免疫疗法”，大家第一时间想到的会是什么？想到mRNA疫苗、个体化抗原肽之类的新潮事物当然没问题，但奇点糕一直都记得的，是原本被开发用于防治结核病的卡介苗（BCG），同时还是对膀胱癌疗效显著的疫苗免疫疗法，这可是癌症免疫治疗发展史上最经典的故事之一了，

*仅供医学专业人士阅读参考

说到“疫苗免疫疗法”，大家第一时间想到的会是什么？想到mRNA疫苗、个体化抗原肽之类的新潮事物当然没问题，但奇点糕一直都记得的，是原本被开发用于防治结核病的卡介苗（BCG），同时还是对膀胱癌疗效显著的疫苗免疫疗法，这可是癌症免疫治疗发展史上最经典的故事之一了，而且随着科研探索的不断深入，故事还在越写越长呢。

比如今天，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）与威尔康奈尔医学院两所顶级机构研究团队就在Cancer Cell期刊发表了最新研究成果，首次揭示被注射到膀胱内的BCG也可迁移到骨髓并定植，再诱导造血干/祖细胞（HSPCs）发生重编程，生成大量可广泛重塑肿瘤免疫微环境，抗原呈递功能也更强的中性粒细胞、单核细胞和树突状细胞，从而有效增强T细胞主导的抗肿瘤免疫应答，也为BCG与PD-1抑制剂治疗协同增效提供了依据。

虽说BCG在临床应用的历史非常悠久，但抗癌作用机制方面还有很多谜题需要解开，例如经膀胱注射的BCG能否像静脉注射一样，重编程HSPCs来激活中心性固有免疫应答（central innate immune memory），使HSPCs发生与髓系造血相关的表观遗传改变就尚未得到证实，这也是本次研究探索的出发点。说起来，MSKCC还是BCG免疫治疗的缘起之地，又让研究多了一层故事色彩呢。

研究者们分析了早期膀胱癌患者接受BCG免疫治疗前后的体内HSPCs及其它免疫细胞亚群，发现膀胱内注射BCG治疗可使患者HSPC及CD14⁺单核细胞、经典树突状细胞（cDC）均发生抗原呈递相关基因的转录上调，且HSPC中还发生了受IFNγ调控的激活因子BST2激活，IFN信号相关基因的染色质可及性也明显增强，上述改变都与静脉注射BCG时一致。

而在小鼠模型实验中，注射至膀胱内的BCG也明确能够迁移并定植到骨髓，使骨髓内HSPCs发生髓系造血方向的重编程，即增强向中性粒细胞及粒-巨噬细胞方向的分化能力，并伴有关键细胞因子如IFNγ表达的系统性的显著上调，这也提示了注射BCG能诱导全身性的炎症应答；单独把这些HSPCs提取出来移植到其它荷瘤小鼠体内，就足以有效抑制肿瘤生长，但前提是IFNγ通路能被正常激活。

当然，被BCG重编程的HSPCs能够有抑癌效应，还是源于它能够产生更有利于抗癌的中性粒细胞、单核细胞和树突状细胞，研究者们也在后续实验中证实，经BCG处理HSPC产生的这三类细胞功能也发生了全面重塑，如抗原呈递和I型干扰素通路相关基因表达显著上调，并在肿瘤中浸润比例显著上升，而且它们还各自有一些“绝活”。

以中性粒细胞为例，源自BCG处理后HSPC的中性粒细胞不仅发生了表型转化（从促血管生成表型变为成熟表型），甚至能“抵抗”癌细胞的黑手，不会在肿瘤微环境中再向促癌表型转化。中性粒细胞、单核细胞和树突状细胞的合力，就使得肿瘤内T细胞在数量并未增多的前提下，抗癌战力大幅增加，最终也使膀胱内注射BCG能够与PD-1抑制剂治疗协同增效，有效降低肿瘤负荷、延长小鼠生存，就看这一招能不能用到其它类型的癌症中啦。

参考文献：

Daman A W, Antonelli A C, Redelman-Sidi G, et al. Microbial cancer immunotherapy reprograms hematopoiesis to enhance myeloid-driven anti-tumor immunity[J]. Cancer Cell, 2025.

本文作者丨谭硕

来源：奇点肿瘤探秘