重度哮喘降阶梯治疗如何实现：优化背景用药的循证路径

摘要：长期依赖高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）或口服糖皮质激素（OCS）是重度哮喘患者的重要治疗手段，但骨质疏松、肾上腺抑制等风险随之而来。随着生物制剂的广泛应用，部分患者可达成“临床治愈”（Clinical Remission），如何基于循证证据科学减少背景治疗药

长期依赖高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）或口服糖皮质激素（OCS）是重度哮喘患者的重要治疗手段，但骨质疏松、肾上腺抑制等风险随之而来。随着生物制剂的广泛应用，部分患者可达成“临床治愈”（Clinical Remission），如何基于循证证据科学减少背景治疗药物成为新挑战。近年来，抗IL-5/IL-5R单抗、抗IL-4R单抗、抗IgE单抗等靶向药物的临床研究为降阶梯策略提供了关键证据。但生物制剂的“降阶梯”策略仍缺乏共识，现有证据碎片化，亟需系统性指导。近期一项研究[1]综述了接受生物制剂治疗的重度哮喘患者降阶梯策略的最新证据，提出评估生物制剂疗效的工具、降阶梯治疗框架（包括OCS、ICS及生物制剂的减停策略），并为未来研究指明方向。

抗IL-5/IL-5R单抗（如本瑞利珠单抗、美泊利珠单抗）和抗IL-4R单抗（度普利尤单抗）等生物制剂可减低糖皮质激素依赖和哮喘急性发作，但尚无头对头比较其疗效的随机对照试验。PONENTE研究是一项多中心、开放标签单臂试验（n=598）。接受本瑞利珠单抗治疗的SEA患者经过个体化OCS减量方案（每1-4周减1-5mg）实施32周后，91%的患者OCS剂量成功降至≤5mg/天，63%完全停用。研究强调，减至生理剂量后需评估肾上腺功能（71%患者存在抑制风险）。在一项为期20周的随机、双盲研究[2]中，将135例重度哮喘患者随机分为使用美泊利珠单抗和安慰剂组。结果表明，与安慰剂组相比，美泊利珠单抗治疗组患者使用的OCS剂量降低。在一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照的研究中[3]，将210例接受OCS治疗的重度哮喘患者随机分为度普利尤单抗组和安慰剂组。结果显示，与安慰剂相比，度普利尤单抗单抗可以减少OCS使用。SHAMAL研究是一项IV期、随机、开放标签对照试验（n=208），将接受本瑞利珠单抗治疗的SEA患者随机分配到减量组和对照组。结果显示，92%患者从高剂量ICS-福莫特罗逐步减至中/低剂量，60%仅需抗炎缓解药物（AIR）。但完全停用ICS可能伴随FeNO升高（24 vs. 4 ppb），因此不建议停用ICS，且需谨慎监测炎症活动。一项纳入351名SEA患者的回顾性队列研究[3]显示，接受美泊利珠单抗治疗后，使用高剂量ICS的患者比例减少，约半数患者实现一个或多个季度的ICS减停。 fetch_url (2) (1).png

COMET研究（2022）：长期使用美泊利珠单抗≥3年后停药，41%患者维持控制，但停药组符合显著急性发作临床标准的比例略高（59% vs. 延续组46%）。提示抗IL-5生物制剂停药后复发风险存在，但部分患者可安全停用。OPTIMAL研究（2024）：在抗IL-5生物制剂治疗满12个月且控制良好者中，78%耐受延长给药间隔（至125%），22%成功停药，但停药组急性发作率高于对照组（32% vs. 17%）。OMADORE研究（2019）：在对奥马珠单抗应答的OCS依赖性哮喘患者中，34%患者成功停药，但需逐步调整剂量。 fetch_url (2) (1).png

疗效评估与目标人群筛选

临床治愈：定义为≥12个月无急性发作、停用OCS、肺功能稳定及症状控制（ACQ≤1.5），多见于病程较短、T2炎症标志物阳性患者。 fetch_url (2) (1).png

重度哮喘降阶梯决策框架

阶梯式减药：OCS优先，非ICS-LABA药物次之（如LAMA、LTRA），ICS-LABA次之，生物制剂最后。哮喘控制3-6月后考虑逐级减量。优先采用标准化OCS减量方案，减至≤5mg/天后评估肾上腺功能。ICS减量需逐步推进，不应完全停用，需结合FeNO和肺功能动态评估。延长给药间隔：抗IL-5、抗IgE和抗IL-4R类药物中，延长间隔比直接减量具有更好的耐受性。多维度疗效评估工具的应用：综合评估症状、肺功能、急性发作和OCS用量，避免单一指标偏差。 fetch_url (2) (1).png

生物制剂推动重度哮喘治疗从“控制症状”迈向“减停药探索”，但降阶梯策略需权衡疗效与风险。未来研究方向应聚焦比较不同靶点生物制剂的降阶梯差异，并明确停药后远期复发风险及预测因子。“在控制中求减量，在减量中保控制”可能成为重度哮喘精准管理的新核心。

参考文献：

[1]Merrell E, Khurana S. Curr Opin Pulm Med. 2025 May 1;31(3):294-301. doi: 10.1097/MCP.0000000000001156.

[2]Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ, et al. N Engl J Med. 2014 Sep 25;371(13):1189-97. doi: 10.1056/NEJMoa1403291.

[3]Rabe KF, Nair P, Brusselle G, et al. N Engl J Med. 2018 Jun 28;378(26):2475-2485. doi: 10.1056/NEJMoa1804093.

[4]Corren J, Silver J, Molfino NA, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022 Feb;128(2):184-192.e1. doi: 10.1016/j.anai.2021.11.005.

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