胃癌新药临床试验：FGFR抑制剂ABSK061联合PD-L1抑制剂ABSK043±化疗

摘要：ABSK061是和誉医药自主研发并拥有全球知识产权的新一代口服高活性、高选择性小分子FGFR2/3抑制剂。目前有几个第一代泛FGFR抑制剂在多种携带FGFR2/3突变的肿瘤中已经展现出临床活性，并已经在包括中国和美国的全球范围内获批上市，但是安全窗和药效均受限

ABSK061是和誉医药自主研发并拥有全球知识产权的新一代口服高活性、高选择性小分子FGFR2/3抑制剂。目前有几个第一代泛FGFR抑制剂在多种携带FGFR2/3突变的肿瘤中已经展现出临床活性，并已经在包括中国和美国的全球范围内获批上市，但是安全窗和药效均受限于FGFR1抑制相关的副作用。通过降低对FGFR1抑制作用并保持对FGFR2/3的高活性，ABSK061作为第二代FGRR2/3抑制剂有望在临床上取得更好的安全窗和临床药效。

ABSK043为一款全新的具备优异活性及高度选择性的口服小分子PD-L1抑制剂。癌细胞可以利用PD-1及其配体PD-L1这些免疫检查点来逃避免疫监管和清除，抑制或限制T细胞应答。ABSK043可与PD-L1受体特异性结合并诱导其从细胞表面内吞，有效地抑制PD-1/PD-L1的相互作用，解除PD-L1介导的T细胞活化抑制作用。ABSK043在多个临床前模型中展现出与已获批PD-L1抗体相当的抗肿瘤功效。

研究药物：ABSK061和ABSK043±化疗（II期）

试验类型：单臂试验

适应症：FGFR2/3基因激活改变或过表达的胃癌（三线及以上）

申办方：上海和誉生物医药科技有限公司

用药周期

ABSK061胶囊的规格：25mg/粒和5mg/粒，60粒/瓶。用法用量：每日两次，每次75mg。用药时程：每日两次；4周为一个周期，预计给药8个周期。

ABSK043胶囊的规格：200mg/粒，16粒/瓶；用法用量：每日2次，每次800mg。用药时程：每日两次；4周为一个周期，预计给药8个周期。

注射用奥沙利铂的规格：50mg/瓶；1瓶/盒。用法用量：130mg/m2，静脉输注（IV），用500mL D5W（5%葡萄糖溶液）稀释并在两小时内给药。用药时程：每21天为一治疗周期，共6个周期。

卡培他滨片的规格：0.5g和0.15g/片*12片/板；用法用量：1000mg/m2，口服，每日两次，饭后30分钟内用水整片吞服，每次服药间隔尽可能接近12小时。用药时程：每日两次，21天为1个周期，共8个周期。

入选标准

1、在筛选前，患者应理解知情同意书，并自愿在知情同意书上签名并注明日期。

2、18岁及18岁以上的男性和女性。

3、患者必须有一个可测量的靶病灶（根据RECIST v1.1）（不适用于扩展期队列1），其中：

剂量递增：经组织学检查确认患有实体瘤，接受标准治疗后发生疾病进展或者不能耐受标准治疗，或者目前尚无标准治疗方法的患者；患者必须具有中心实验室或者既往检测报告确认肿瘤组织或血液存在FGFR2/3基因激活改变（包括FGFR2/3激活突变、融合/重排，或FGFR2扩增）或过表达；

扩展期：

队列1（HER2-胃/胃食管交界癌）经组织学或细胞学确诊的转移性/不可切除的胃/胃食管交界癌，HER2检测阴性；患者具有中心实验室或者既往检测报告确认肿瘤组织存在FGFR2扩增或过表达（既往检测报告仅适用于FGFR2扩增）；患者需要提供既往肿瘤组织，若无既往肿瘤组织或数量不足，则需要愿意接受活检；既往未接受过（或接受过至多一疗程化疗）针对晚期胃/胃食管交界癌的系统治疗，或既往末次辅助治疗结束6个月以上发生疾病进展；患者必须有一个可测量的靶病灶或可评估非靶病灶（根据RECIST v1.1）；

队列2（尿路上皮癌）经组织学或细胞学确诊的转移性/不可切除的尿路上皮癌，可伴有其他组织学类型分化（包括腺样、鳞状或其他类型）；患者必须具有中心实验室或者既往检测报告确认肿瘤组织或血液存在特定FGFR3突变或过表达、FGFR2/3融合；既往未接受过（或接受过至多一疗程化疗）针对晚期尿路上皮癌的系统治疗，或既往末次辅助治疗结束12个月以上发生疾病进展，或接受过至少一线标准治疗（根据当地治疗标准或指南）后发生疾病进展或毒性无法耐受；

队列3（非小细胞肺癌）：经组织学或细胞学确诊的转移性/不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）；患者必须具有中心实验室或者既往检测报告确认肿瘤组织或血液存在特定FGFR2/3 突变、融合或过表达；既往接受过至少一线标准治疗或针对驱动基因突变接受过靶向治疗（根据当地护理标准或指南）后发生疾病进展或毒性无法耐受；

队列4（其他实体瘤）：经组织学或细胞学确诊的转移性/不可切除的其他实体瘤；患者必须具有中心实验室或者既往检测报告确认肿瘤组织或血液存在FGFR2/3基因激活改变（包括FGFR2/3激活突变、融合/重排，或FGFR2扩增）或过表达；既往接受过至少一线标准治疗后发生疾病进展或毒性无法耐受。

4、ECOG体力状态评分为0或1。

5、预期寿命≥3个月。

排除标准

1、已知对计划接受的试验用药品中的任何成分过敏或超敏。

2、之前接受过FGFR通路抑制剂或旨在抑制FGFR的多激酶抑制剂治疗（建议咨询申办方）。

3、自身免疫性疾病的活动期或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴雷综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎【I型糖尿病、仅需要激素替代治疗的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白癜风，牛皮癣或脱发）的患者允许入组。对于不确定的自身免疫相关状态，应与申办者讨论】。

4、患者入组前6个月内存在需要全身皮质类固醇激素治疗并有临床症状的肺部疾病（例如间质性肺炎、肺纤维化、严重放射性肺炎等）。

5、已知患有其他恶性肿瘤，正处于进展阶段或者需要积极治疗（除了已治愈的皮肤癌、宫颈原位癌、基底细胞癌、Gleason评分为6分的局灶性前列腺癌、Gleason评分为3+4分且筛选时已治疗6个月以上的低复发风险局灶性前列腺癌）。

6、既往接受其他抗肿瘤治疗结束时间距离接受首次研究药物时间：大型外科手术（允许对于局部病灶的姑息治疗）、体内外放射治疗（>30%骨髓暴露）小于4周；研究治疗开始前4周内接受过免疫治疗或者其他抗体类研究药物；研究治疗开始前2周内或5个半衰期内（以时间较短者为准）接受过化疗（亚硝基脲或丝裂霉素化疗为研究治疗开始6周内）、内分泌治疗及小分子靶向治疗。

7、既往化疗、放疗和其他抗肿瘤治疗包括免疫治疗等引起的毒性未恢复至≤1级（CTCAE v5.0）的患者（除外入排标准允许的情况或脱发、白癜风、激素替代疗法控制稳定的甲状腺功能减退、≤2级的听力损失或≤2级周围神经毒性）。

8、既往治疗中发生过≥3级免疫相关不良事件的病史。

9、【扩展期队列3（非小细胞肺癌）】患者之前被确定为有驱动基因突变（根据当地的诊疗标准或指南，比如EGFR突变、ALK重排阳性、KRAS G12C突变阳性、NTRK1/2/3基因融合阳性、RET融合阳性、MET外显子14跳跃突变、BRAF V600E突变阳性、ROS1重排阳性）且未接受靶向治疗。

研究中心

上海

山西太原、长治

福建厦门

贵州贵阳

河北石家庄

黑龙江哈尔滨

河南郑州

湖北武汉、襄阳