摘要：结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的全球发病率和死亡率分别位居肿瘤患者第三、第二位，对人类生命健康构成重大威胁。结直肠癌的主要治疗方法是手术干预；然而，术后复发率高达40%。免疫疗法通过激活免疫系统进而识别和消除肿瘤细胞，临床通过免疫检查点
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的全球发病率和死亡率分别位居肿瘤患者第三、第二位，对人类生命健康构成重大威胁。结直肠癌的主要治疗方法是手术干预；然而，术后复发率高达40%。免疫疗法通过激活免疫系统进而识别和消除肿瘤细胞，临床通过免疫检查点抑制剂治疗CRC已取得一定效果。然而，由于肿瘤免疫抑制微环境（TIME）机制复杂，仅依靠单一途径进行免疫激活效果欠佳；近期研究结果表明，多通路激活免疫系统协同抗CRC显示出巨大的潜力。
基于此，临港实验室郎天群团队联合谢元超团队设计了多通路协同免疫激活水凝胶体系用于结直肠癌治疗，通过沸石咪唑框架-8（ZIF-8）纳米颗粒共负载干扰素刺激因子（STING）通路激动剂环二鸟苷酸（CDG）和siRNA药物siXkr8制备纳米粒CSZ，并整合于α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）水凝胶中，构建了载药水凝胶CSZ@Gel系统，实现结直肠癌局部长效给药。该研究以题为“Multipath Synergistic Immune Activation of Hydrogels Delivering STING Agonist and siXkr8 for Long-lasting Colorectal Cancer Therapy”的论文发表在最新一期《Advanced Functional Materials》上。
【载药水凝胶的制备与表征】
研究发现，负载核酸药物CDG和siXkr8的纳米粒CSZ为正十二边体，粒径为222.93 ± 7.13 nm。CSZ在生理条件下结构稳定，在溶酶体条件（pH 5.5）下响应性释放药物。整合CSZ的TPGS水凝胶（CSZ@Gel）具有温敏凝胶化特性，在室温下为溶胶，加热至37℃后为凝胶。扫描电镜结果显示TPGS水凝胶具有疏松多孔的结构；激光扫描共聚焦显微镜观察到CSZ在CSZ@Gel水凝胶中均匀分布。
图1. 载药水凝胶的制备示意图与表征结果
在小鼠结直肠癌CT26细胞中，CSZ可被细胞摄取并释放CDG和siXkr8，有效激活STING通路，抑制mXkr8表达；同时，释放Zn2+，升高细胞内活性氧（ROS）水平，显著提高细胞乳酸脱氢酶、ATP含量，诱导细胞凋亡和坏死。图2. CSZ的细胞学评价
【水凝胶的在体释放与药效学评价】
CSZ@Gel可在体温下形成凝胶，在小鼠CT26结直肠癌模型中作为药物储库长效释放药物超过10 天。药效学评价结果显示，CSZ@Gel的肿瘤抑制率达83.5%，并有效延长小鼠中位生存期至超过60 天。同时，CSZ@Gel展现出显著的肿瘤凋亡诱导及肿瘤增殖抑制效果。
图3. CSZ@Gel的体内局部长效释药作用及药效学
小鼠肿瘤内的cGAS、p-STING水平、细胞因子IFN-β、IL-6和TNF-α显著升高，mXkr8水平、磷脂酰丝氨酸（PS）外翻细胞比例显著降低，表明STING通路有效激活、Xkr8蛋白表达显著降低。
图4. CSZ@Gel的体内激活STING通路和抑制PS外翻效果
同时，CSZ@Gel显著提高树突状细胞（DC）成熟和CD8T细胞浸润，降低调节性T细胞（Tregs）比例，逆转肿瘤免疫抑制微环境。在CRC手术切除模型中，CSZ@Gel组的复发率仅20%，并成功激活肿瘤免疫微环境，抑制CRC术后复发。初步生物安全性评价进一步证实CSZ@Gel安全性良好。图5. CSZ@Gel的体内免疫激活效果
总结：该研究构建了共载STING激动剂和siRNA药物的水凝胶递药系统CSZ@Gel，通过局部长效药物递送实现多通路协同激活抗肿瘤免疫，显著抑制肿瘤生长和复发，具有临床转化潜力，为改善CRC临床治疗效果提供新思路和重要参考。
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来源：高分子科学前沿一点号1