摘要：2025年1月，CDE官网公示，科伦博泰申报的博度曲妥珠单抗（A166）NDA获得受理，具体为：用于既往至少接受过一种抗HER2治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌成人患者的治疗。

科伦博泰近年来硕果累累，刚庆祝完“首款国产TROP2 ADC”上市没多久，科伦博泰已经做好准备，等待收获又一款ADC商业化产品了。

2025年1月，CDE官网公示，科伦博泰申报的博度曲妥珠单抗（A166）NDA获得受理，具体为：用于既往至少接受过一种抗HER2治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌成人患者的治疗。

这已是A166第二个NDA。2023年5月，该HER2 ADC治疗既往经过二线及以上抗HER2治疗失败的HER2阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌获CDE受理，率先进入商业化冲刺期。

但从治疗范围看，新的上市申请，有望把乳腺癌领域呼之欲出的“首款国产HER2 ADC”名头，从三线治疗向二线治疗推进。

另外，根据科伦博泰披露的公告，本次NDA基于一项跟罗氏研发的恩美曲妥珠单抗（T-DM1，商品名Kadcyla/赫赛莱）进行对比的临床试验，虽尚未披露详细的数据，但与T-DM1相比，A166在主要终点PFS具有显著统计学意义和临床意义的改善。

在国内市场，HER2 ADC这种靶向疗法用于乳腺癌的机会被跨国药企先占，但A166正尝试通过差异化布局，撬开属于自己的版图。

1、首发ADC双子星

事实上， 博度曲妥珠单抗（HER2 ADC）与芦康沙妥珠单抗(TROP2 ADC)，均是科伦博泰在ADC板块寄予厚望的首发产品。

根据浦银国际的梳理，A166的开发历程可追溯到2018年。彼时，科伦博泰正式启动A166的I期临床。2021年，A166进入治疗晚期HER2阳性乳腺癌的关键II期研究，并在次年凭借I期剂量扩展研究结果，引起国内外同行的广泛兴趣。

2022年ASCO年会公布的数据显示，对于4.8mg/kg剂量组，A166的ORR高达73.9%，PFS达到12.3个月。

尽管这并非严谨的横评，但大体来说，业界看到了A166用于后线HER2阳性乳腺癌治疗的不俗迹象（不仅患者在几次给药后就能观察到早期疗效反应，效果还有望跟DS-8201相媲美）。

安全性方面，A166的眼部不良事件与同类药物相当，且严重程度多为1-2级，通过预处理和对症治疗可以有效控制。A166没有间质性肺炎的报道，且血液系统和胃肠道的毒性也较小，这有望给患者提供更为安心的治疗选择。

A166的差异化表现，很大程度离不开结构设计。

作为创新HER2 ADC，A166由曲妥珠单抗（HER2）与微管蛋白抑制剂Duostatin-5通过可裂解Linker连接而成。曲妥珠单抗能有效识别和结合肿瘤HER2靶点，而科伦博泰所采用的定点偶联使DAR值均一。

此外，A166还用到定位连接技术K-Lock，以及可酶切割的连接子。理论上，相比DS-8201抗原结合片段上的约40个其他赖氨酸而言，因为K-Lock定点偶联方式，靠近组氨酸和天冬氨酸残基的K188能更容易地被修饰。

A166的曲妥珠单抗，则阻断HER2将致癌信号传播至下游信号分子，从而抑制HER2阳性肿瘤赖以生长和扩增的主要信号通路。

值得注意的是，曲妥珠单抗还可触发ADCC，这是一种抗体依赖的细胞介导的免疫防御机制——曲妥珠单抗被NK细胞识别并结合，后者释放细胞毒性因子，杀死A166靶向的肿瘤细胞。

2023年5月向CDE递交首项NDA后，科伦博泰又注册了A166“头对头”比较罗氏研发的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的III期临床，针对既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者。研究结果显示，与T-DM1相比，A166在主要终点PFS具有显著统计学意义和临床意义的改善。

得益于积极的结果，以及从后线治疗逐步往前推的策略，A166有望实现后来者居上。

2、抢滩HER2+ BC市场

从很多方面看，T-DM1都是谈论ADC赛道绕不开的一个存在。

2013年，自FDA批准二线治疗HER2阳性乳腺癌的适应症，这款HER2 ADC“鼻祖”就一路高歌猛进。2018年，T-DM1销售额突破10亿美元，跨入重磅炸弹之列。2022年，它的收入就实现翻番，达到21.8亿美元。

T-DM1并非没有挑战者。2019年，DS-8201在美上市。三年时间不到，美国NCCN乳腺癌指南中，DS-8201取代前辈，成为HER2阳性乳腺癌二线疗法首选方案。

目前，T-DM1和DS-8201都已进入中国市场，虽然荣昌生物实现本土HER2 ADC“零”的突破，但乳腺癌领域的头衔仍然空缺。

世界范围内，乳腺癌是一种十分常见的恶性肿瘤。根据GLOBOCAN 2020统计数据，乳腺癌的发病率和死亡率均位居女性恶性肿瘤首位。而大约20%的乳腺癌中，可观察到由于HER2基因扩增、过表达导致的HER2信号激活。

一项关于近五年被Medline收录的约1.7万篇HER2论文的分析发现，在疾病方面，乳腺癌是最热门的研究病种。

但是，在成药的道路上，并非所有挑战都能成功，HER2 ADC亦如此，已对外披露的失败案例多达9个。

这当中，有来自阿斯利康这样的巨头资产（MEDI4276），也有源于背靠罗氏的基因泰克旗下候选管线（DHES0815A）；有海外新锐Mersana的身影（XMT-1522），还不乏本土明星Biotech百奥泰的教训（BAT8001）……

业内人士认为，虽然它们受挫的确切原因各异，但不可否认，这个领域的对照组在迅速迭代——竞品除了要追赶先驱T-DM1，更需面对标杆式的DS-8201。

本土HER2阳性乳腺癌赛道中，有人选择模仿，有人另辟蹊径。

恒瑞医药SHR-A1811采用与DS-8201类似的有效载荷（Deruxtecan），最大的区别，是引入一个环丙基，使酶切后的穿膜性和杀伤性增强、半衰期降低、清除效率提高，试图走出一条me better的道路，但本质上，这并没有改变此类HER2 ADC的作用基础。

科伦博泰曾在招股书中，对比了A166与DS-8201的差异，指出A166采用的毒素为微管蛋白抑制剂Duostatin-5，与DS-8201采用的TOPO1抑制剂从毒素作用机制上有着本质区别。并且，A166采用Val-Cit连接子偶联，而非DS-8201的GGFG连接子。换言之，A166尝试用自成一派的差异化设计，区别于DS-8201以及沿袭该路线的国产竞品，在商业化市场上错位竞争，以充分发挥A166特殊结构设计带来的疗效及安全性优势。

综合来看，HER2阳性乳腺癌治疗市场，科伦博泰要进行“掰手腕”的，仍是先一步在华实现产品商业化的罗氏、阿斯利康/第一三共。基于临床研究结果，对比罗氏T-DM1，A166已展示更优异的治疗效果，下一步主要追赶目标将是DS-8201。

当然，前线治疗确实需要A166花时间追赶。DS-8201已经处于一线治疗的III期临床（DESTINY-Breast09）探索中，有望进入HER2阳性乳腺癌一线治疗。

科伦博泰的策略在于，向前线治疗推进的同时，稳扎稳打地守住后线市场。数据显示，DS-8201用药以后几乎所有病人都会产生耐药——它越是往前推进，针对耐药待填补的缺口就越大，这将是A166的机会。当DS-8201用于HER2阳性乳腺癌患者一线治疗时，二三线市场将是以A166为代表的采用非TOPO1毒素作用机制的HER2 ADC的市场，并且从安全性角度具备足够差异化。

而考虑到本土药企的成本、供应链、市场开发等主场优势，A166或能从可及性角度，实现对海外竞品的超越。一个值得玩味的细节是，CSCO指南尚且不像NCCN指南那样，把DS-8201列为HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗的优先推荐。

市场预计，A166有望在2025年取得用于国内HER2阳性乳腺癌治疗的突破。随着此次二线适应症的NDA递交，下一个扩围节点也指日可待。

参考文献：

1.四川科伦-生物技术生物制药公司、索伦托公司的Levena Biophma将在ASCO 2022年会上介绍抗HER2 ADC A166治疗局部晚期或转移性Her2阳性乳腺癌患者的临床进展

2.癌症研究最热门的靶点HER2，研究趋势有这些（2024）

3.HER2 ADC潜在失败原因剖析—为何2胜9败？

4.天堂和地狱！上市、在研和失败的 Her2 ADC们

5.ADC药物全景图系列（一）——新技术平台崭露头角，乳腺癌治疗迎来突破

6.头对头恩美曲妥珠单抗！科伦博泰启动HER2 ADC III期临床

7.HER2 ADC多米诺骨牌又倒下一张，科伦博泰A166前景如何？

8.【天风医药杨松团队|首次覆盖】科伦博泰生物-B：ADC平台技术优势突出，核心品种TROP2ADC获批上市

9.恒瑞创新药SHR-A1811研究重磅见刊JCO，HER2靶向ADC有望迎来新选择

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来源：直通财经