摘要：所有生物过程都发生在水和盐的溶液中，保持这些物质的适当平衡对大多数生命形式至关重要。一个原因是，许多细胞比盐更能渗透水，因此，当细胞外盐浓度变化时，细胞会膨胀或收缩，破坏其结构完整性。第二个原因是，许多生物过程，如神经元的兴奋性，都被精细地调整到细胞内外特定浓

所有生物过程都发生在水和盐的溶液中，保持这些物质的适当平衡对大多数生命形式至关重要。一个原因是，许多细胞比盐更能渗透水，因此，当细胞外盐浓度变化时，细胞会膨胀或收缩，破坏其结构完整性。第二个原因是，许多生物过程，如神经元的兴奋性，都被精细地调整到细胞内外特定浓度的离子。由于这些和其他原因，动物必须通过自主和行为机制的结合来调节体内的水分和盐分含量。

盐食欲（salt appetite）是指生物体对盐（尤其是钠离子）的需求感和摄取行为。这是一种生理现象，当体内钠离子水平下降或缺失时，动物会产生对盐的强烈渴望，并主动寻找和摄取盐分，以维持体内电解质平衡和正常的生理功能。11月28日，美国加利福利亚大学生理学系James C.R. Grove和 Zachary A. Knight在Neuron上发表重要综述，作者重点介绍了促使动物寻找水（口渴）和钠（盐食欲）的神经机制。

1. 哺乳动物体液稳态系统的基本概念

机体存在两种基本反应可以防止体液失衡。细胞内脱水（dehy.）由大脑中的脑室周围器官感知，这会产生口渴，并通过释放AVP增加肾脏的水潴留[Fig.1A]。细胞外脱水由心血管系统（主要是心脏和主动脉压力感受器）和肾脏中的机械传感器感知。肾脏机械性收缩导致血管紧张素II（Ang II）水平升高，Ang II通过作用于肾脏来增加水潴留，并通过作用于大脑来增加口渴。心血管系统的机械感受主要通过迷走神经传递到大脑，以产生口渴[Fig.1B]。脑、心脏、肾脏和肾上腺中的细胞可以感知钠的耗竭。肾脏和肾上腺的渗透调节会导致Ang II和醛固酮（ALD）的增加，从而增加肾脏的盐潴留和大脑中盐食欲回路的活动。心肌细胞的机械感应导致心钠素（ANP）的释放，ANP作用于大脑和肾上腺以产生盐食欲[Fig.1C]。

虽然肾脏可以帮助保存水和盐，但呼吸、排泄和出汗不可避免地会造成损失。因此，动物必须定期摄取水和盐，以长期保持体液平衡。

Figure 1 涉及体液平衡的主要系统

有两种类型的脱水会引发寻求水。体液失衡的主要形式发生在体液储存的体积或钠含量偏离时。当体液体积减少时，会发生细胞外脱水（或低血容量）。当钠含量升高时，会发生细胞内脱水（或高钠血症）。当钠含量下降时，会发生钠耗竭（或低钠血症）[Fig.2A]。

Figure 2C显示了哺乳动物口渴和盐食欲适应的主要时间线。对体液平衡的第一个控制是肾脏和鳃，它们在基础脊椎动物中早期进化。后来，硬骨鱼发育出肾小球旁（JG）细胞，并随之发育出基本的肾素-血管紧张素系统（RAS），以及控制饮水的基本后脑回路。两栖动物中进化出了终板（LT）口渴回路。随着醛固酮释放带肾小球（ZG）细胞的发育，控制盐食欲的系统首先在爬行动物中进化。温血动物的肾脏进一步发育，现在包括对盐敏感的致密斑（MD）细胞。最后，在哺乳动物中，发现了强效抗利尿激素AVP的发展。

Figure 2 哺乳动物体液平衡基础

2. 控制口渴的神经机制

驱动口渴的核心神经回路由位于第三脑室附近的三个相互连接的脑区组成[Fig.3]。这些结构统称为终板（LT），由穹窿下器官（SFO）、终板血管体（OVLT）和视前正中核（MnPO）组成。SFO和OVLT位于血脑屏障外，含有初级感觉神经元，这些神经元直接被血液渗透压或血管紧张素II（AngII）的增加激活，这表明血容量减少。SFO和OVLT间受体投射到MnPO中的二阶神经元，MnPO作为一个整合位点，将这些信息传递给驱动行为和神经内分泌反应的下游结构，包括产生AVP的下丘脑室旁核（PVH）和视上核（SON）中的细胞。

那么口渴是如何产生的？Figure 3也描述了感知血液渗透压增加和血容量减少的细胞和分子机制，以及LT内外驱动找水和饮水的详细环路。同时，还讨论了如何通过口腔和肠道的系统前信号驱动饮水来满足口渴。Bengt Andersson在20世纪50年代首次证明了下丘脑在介导口渴产生的关键作用，实验发现向山羊下丘脑内侧少量注入高渗盐水会导致大量饮水。且这些影响局限于LT，对该结构的电刺激会导致剧烈的饮水和尿液产生抑制。这表明，感知和应对脱水的关键神经元位于LT中。后来的工作进一步确定关键的渗透压传感器位于LT的两个亚区：SFO和OVLT。

OVLT是直接感知血液渗透压的主要部位。在脑切片中，50%-75%的OVLT神经元被细胞外钠或甘露醇的增加激活，而这些反应在其他脑区（如海马）记录的细胞中是不存在的。

SFO还包含许多神经元，这些神经元在体外和体内通过细胞外渗透压浓度的增加而被激活。与OVLT相比，SFO渗透压感应所涉及的细胞机制特征不太明确，目前尚不清楚SFO对血液高渗浓度的反应在多大程度上是由SFO的直接感应介导的，而不是由OVLT的突触输入介导的。一些研究发现，SFO病变不会影响对血液高渗的饮水反应，而另一些研究报告了SFO沉默后的缺陷，这些差异可能是物种特异性的。

Figure 3 口渴的中枢回路

3. 调节盐食欲的神经机制

哺乳动物已经发展出自主和行为机制来保护血钠水平。与盐食欲有关的两种主要激素是醛固酮和血管紧张素，它们在钠缺乏时会增加，具有两种功能：促进肾脏的钠潴留，并通过作用于大脑中的神经元来刺激盐食欲。盐食欲是由两种不同的生理状态引发的，即低血容量和低钠血症。低血容量与血压下降有关，血压下降由位于心脏、动脉和静脉以及肾脏的传感器检测到。相比之下，低钠血症可以通过位于肾脏、肾上腺和大脑中的特定于单个离子的化学传感器来检测。

盐食欲回路中的关键节点包括后脑中的NTS和periLC，前脑中的SFO和孤束床核腹侧部分（vBNST）[Fig.4]。高钠激活小胶质细胞上的Nax传感器，触发乳酸释放，乳酸通过单羧酸转运蛋白（MCT）进入SFO VGAT神经元，关闭ATP敏感的K通道（KATP）并激活细胞。另外，钠缺乏的单独信号首先被传递到SFO和NTS神经元（分别通过Ang II和醛固酮），以驱动盐的食欲。当咸味信号汇聚到这些神经元的主要目标vBNST时，这种驱动就会得到满足。

Figure 4 中枢盐食欲回路

血压下降由肾脏检测到，肾脏释放肾素以增加AngII水平[Fig.5A,B]。低钠血症也会刺激肾素的释放，但血容量没有任何变化。这是由肾脏中的致密斑（MD）细胞介导的，这些细胞对钠具有内在敏感性，并释放三磷酸腺苷（ATP）以抑制JG细胞释放肾素[Fig.5C]。负责MD细胞对NaCl反应激活的传感器尚不清楚。值得注意的是，尽管Na-K-Cl共转运蛋白（NKCC）被认为是MD细胞中的钠传感器，但它是一种电中性共转运蛋白，因此不能单独导致细胞激活。

肾上腺会根据Ang II和其他信号释放醛固酮。醛固酮的特定来源是肾小球带（ZG）中的肾上腺细胞，它们被Ang II激活，同时血清K的增加与钠水平呈负相关，这可能是由于肾脏NKCC输出减少[Fig.5D,E]。尽管强烈唤起盐食欲，但ZG细胞只有在已经被Ang II或高K激发的情况下才会对NaCl水平的变化做出反应。该系统中Na和K的特定传感器尚未确定。

心脏也可以感知血压变化，通过两种途径影响盐食欲，一种是由心房伸展驱动的，另一种是受主动脉伸展驱动的，这两种途径也调节口渴[Fig.5F,G]。在第一种途径中，心房伸展导致心钠素（ANP）的释放，除了通过对肾脏和脾脏的作用降低血压外，还强烈抑制醛固酮和钠耗竭引起的盐食欲。尽管ANP的释放被机械感觉抑制剂阻断，但传感器的身份尚不清楚。在第二条途径中，主动脉伸展也会影响盐食欲。降低主动脉压会导致促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放。ACTH的释放可能会通过作用于肾上腺来增加盐食欲，在肾上腺，它可以刺激ZG细胞释放醛固酮。

增加脑脊液（CSF）中的钠浓度也会立即减少盐的消耗，这表明大脑中有一个钠传感器可以调节盐的食欲。SFO含有通过Nax通道直接感知钠的神经胶质细胞，这些通道可以抑制盐食欲期间过量摄入钠。然而，盐食欲的产生似乎主要是由到达大脑的外周激素信号驱动的。

Figure 5 驱动口渴和盐食欲的外周传感器

总结

在这篇综述中，作者描述了动物如何检测血液中盐分和水分含量的不平衡，然后产生适当的行为反应。这反映了该领域绝大多数研究的重点，这些研究将口渴和盐食欲作为对生理缺陷的反应。然而，值得注意的是，人类大多数水和盐的摄入都是在没有任何直接生理需求的情况下发生的。如餐后口渴，这是由进食引发的，是人类和啮齿动物饮水的主要刺激因素，但在没有任何系统性缺陷的情况下也会发生。假设这是对即将发生的脱水的预期反应，但控制这种和其他自发摄入行为的机制尚不清楚，这是未来研究的重要领域。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.10.028

参考文献

Grove JCR, Knight ZA. The neurobiology of thirst and salt appetite. Neuron. 2024;112(24):3999-4016. doi:10.1016/j.neuron.2024.10.028

校审：Simon（brainnews编辑部）

来源：紫桦教育