摘要：《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》（以下简称“2022年版指南”）将慢性HBV感染自然史仍分为4期，但分期名称及具体标准较2019年版以及美国、欧洲、亚太肝病学会的相关指南有所调整，具体分为：HBeAg阳性慢性HBV感染（免疫耐受期）、HBeAg阳性慢性
《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》（以下简称“2022年版指南”）将慢性HBV感染自然史仍分为4期，但分期名称及具体标准较2019年版以及美国、欧洲、亚太肝病学会的相关指南有所调整，具体分为：HBeAg阳性慢性HBV感染（免疫耐受期）、HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）（免疫清除期）、HBeAg阴性慢性HBV感染（免疫控制期）及HBeAg阴性CHB（再活动期）。在HBV感染者中，存在ALT和HBV DNA水平不符合以上4期分类标准的慢性HBV感染灰区（GZ），也被称为不确定期。血清HBV RNA作为共价闭合环状DNA（cccDNA）的直接转录产物，其本质为核衣壳内逆转录的前基因组RNA（pgRNA），可作为反映肝内cccDNA数量、遗传组成及其转录活性的新型HBV标志物，在判断慢性HBV感染自然史方面具有重要临床价值。然而，目前尚缺乏基于2022年版指南标准，针对慢性HBV感染自然史不同阶段HBV RNA水平分布状况的研究。本研究依据2022年版指南，对306例未经抗病毒治疗的慢性HBV感染者在不同自然史阶段的HBV RNA水平进行分析，明确其特点及其与血清HBV DNA、HBsAg的相关性。
1 资料与方法
1.1 研究对象本研究为横断面研究，选取2023年1月—2024年6月于本院感染性疾病/肝病科就诊的慢性HBV感染者，根据2022年版指南诊断标准，纳入以下分期患者：HBeAg阳性慢性HBV感染者、HBeAg阳性CHB患者、HBeAg阴性慢性HBV感染者、HBeAg阴性CHB患者，以及HBeAg阳性慢性HBV感染不确定期和HBeAg阴性慢性HBV感染不确定期的患者。HBeAg阳性慢性HBV感染不确定期定义为：HBV DNA≤2×107IU/mL且ALT水平正常的HBeAg阳性感染者；HBeAg阴性慢性HBV感染不确定期定义为：HBV DNA为阳性且ALT水平正常的HBeAg阴性感染者。1.2 纳入和排除标准纳入标准：HBsAg阳性≥6个月、未接受抗病毒治疗且年龄在18～70岁的慢性HBV感染者。排除标准：合并HAV、HCV、HEV或HIV感染者；合并遗传代谢性肝病、药物性肝损伤、自身免疫性肝病、酒精性肝病等其他肝脏疾病患者；合并HBV相关肝癌及其他器官肿瘤患者。
1.3 研究方法1.3.1 资料收集收集所有患者的年龄、性别等一般资料，以及HBV血清学标志物、高敏HBV DNA定量、高敏HBV RNA、肝生化学、血常规、影像学等检查指标数据。
1.3.2 肝功能和HBV病毒学指标检测采用常规生化分析仪检测肝功能，ALT正常值上限设定为40 U/L。采用RNA实时荧光恒温扩增检测技术（上海仁度生物科技有限公司，中国），对血清高敏HBV RNA进行定量检测，定量值下限（LLQ）为
2 结果
2.1 一般资料和血清HBV RNA水平的比较共纳入HBV感染者306例，其中HBeAg阳性慢性HBV感染者29例，HBeAg阳性CHB患者107例，HBeAg阴性慢性HBV感染者18例，HBeAg阴性CHB患者60例；此外，HBeAg阳性和阴性慢性HBV感染的不确定期患者分别为7例和85例。
HBV RNA中位值在HBeAg阳性慢性HBV感染者中最高，在HBeAg阴性慢性HBV感染者中最低。Kruskal-Wallis H检验结果显示，6组间血清HBV RNA水平差异有统计学意义（H=830.770，PP=0.107），但与HBeAg阴性慢性HBV感染和CHB组之间的差异均有统计学意义（P值均Z=-3.711，PZ=-2.436，P=0.014）（图1）。
图1 不同阶段患者血清HBV RNA水平比较
2.2 血清HBV RNA与HBV DNA、HBsAg相关性分析Spearman相关性分析结果显示，所有HBV感染者中，HBV RNA水平与HBV DNA水平强相关（r=0.92，Pr=0.67，Pr=0.68，Pr=0.61，Pr=0.84，Pr=0.31，P
注： a、b，所有慢性HBV感染者；c、d，HBeAg阳性者；e、f，HBeAg阴性者。
图2 纳入患者血清HBV RNA与HBV DNA、HBsAg的相关性分析
2.3 不同ALT水平的HBeAg阳性慢性HBV感染者血清HBV RNA水平分层比较
在HBeAg阳性慢性HBV感染者（ALT水平正常，即n=16），ALT>30 U/L的男性及ALT>19 U/L的女性患者分为B组（n=13）。A、B组及HBeAg阳性CHB患者的血清HBV RNA水平分别为7.8（7.6～8.0）、7.6（7.4～8.0）和7.4（6.4～7.9）log10copies/mL，3组间差异有统计学意义（PPP=0.001），B组与HBeAg阳性CHB组比较无统计学差异（P>0.05）（图3）。图3 不同ALT水平的HBeAg阳性慢性HBV感染者及HBeAg阳性CHB患者血清HBV RNA水平比较
3 讨论
慢性HBV感染自然史的划分主要依据病毒学、生物化学及组织学特征进行综合评估。美国肝病学会（AASLD）指南中4个时期对应的HBV DNA水平分别为>106433IU/mL、阳性、阴性和阳性。目前，关于慢性HBV感染不同自然史分期HBV RNA状况的研究多参照美国肝病学会指南的分期标准，尚未有基于我国指南标准对慢性HBV感染自然史分期HBV RNA状况的分析。一项针对1 409例未经治疗的北美慢性HBV感染者的研究，根据HBeAg状态、HBV DNA和ALT水平进行自然史分期，并检测各分期的HBV RNA水平。该研究将HBV DNA≥105IU/mL且ALT水平正常的HBeAg阳性感染者纳入HBeAg阳性慢性HBV感染，将HBV DNA≥10544IU/mL且ALT水平升高的HBeAg阴性感染者纳入HBeAg阴性CHB。此外，将HBV DNA5IU/mL的HBeAg阳性HBV感染者定义为HBeAg阳性不确定期［indeterminant HBeAg positive，IND（e+4IU/mL且ALT水平正常的HBeAg阴性感染者定义为高HBV DNA水平HBeAg阴性不确定期［indeterminant HBV DNA high HBeAg negative，IND（e-）DNA‐H］。血清HBV RNA水平在HBeAg阳性慢性HBV感染［7.3（6.2～7.6） log10U/mL］、HBeAg阳性CHB［7.1（6.3～7.7） log10U/mL］、HBeAg阴性CHB［3.6（3.0～4.7） log10U/mL］及HBeAg阴性慢性HBV感染者［1.3（0.2～1.9） log10 U/mL］中依次下降；IND（e+）感染者的血清HBV RNA水平［3.1（2.0～3.7） log10U/mL］低于HBeAg阳性慢性HBV感染者和HBeAg阳性CHB患者；IND（e-）DNA‐H感染者的HBV RNA水平［2.9（2.3～3.4） log10U/mL］介于HBeAg阴性慢性HBV感染者与HBeAg阴性CHB患者之间。本研究亦得出一致的结论，各分期所对应的血清HBV RNA水平分别为7.5（7.4～7.9） log10copies/mL、7.4（6.4～7.9） log10copies/mL、4.5（3.0～5.7） log10copies/mL和1.0（1.0～2.0） log10copies/mL，且HBeAg阳性慢性HBV感染不确定期感染者的血清HBV RNA水平［3.9（3.7～5.7） log10copies/mL］低于HBeAg阳性慢性HBV感染者和HBeAg阳性CHB患者；HBeAg阴性慢性HBV感染不确定期感染者的HBV RNA水平［2.0（1.0～3.0） log10copies/mL］介于HBeAg阴性慢性HBV感染者与HBeAg阴性CHB患者之间。血清HBV RNA联合其他病毒学标志物对慢性HBV感染自然史的研究具有一定价值，但其是否能作为自然史分期的指标仍需进一步探讨。本研究发现，在所纳入HBV感染者中，血清HBV RNA与HBV DNA呈强相关性（r=0.92，Pr=0.67，Pr=0.68，Pr=0.84，Pr=0.61，Pr=0.31，Pr=0.72，Pr=0.54，Pr=0.78，Pr=0.19，P=0.04）。近期一项研究对122例未经治疗的CHB患者进行了血清HBV RNA检测，并比较了肝组织学HBV复制指标与血清HBV RNA水平的相关性，结果显示，HBeAg阳性患者的血清HBV RNA水平与肝内及血清病毒标志物（前基因组RNA、cccDNA、HBV DNA及HBsAg）均呈正相关；而在HBeAg阴性患者中，血清HBV RNA与肝组织前基因组RNA（r=0.77，Pr=0.78，Pr=0.81，P
本研究根据相关文献，将血清ALT水平的正常值上限定为40 U/L。ALT水平高于正常值上限或肝活检表现为显著炎症是慢性HBV感染者进行抗病毒治疗的重要指征。然而，既往研究显示，ALT水平正常的HBV感染者存在中度肝纤维化（占比23.2%），存在显著肝脏炎症（占比20.8%）。因此，即使ALT处于正常水平，慢性HBV感染者仍可能存在肝损伤。2002年，有学者提出更新后的ALT上限（男性为30 U/L，女性为19 U/L）在识别肝脏炎症方面具有更高的敏感性，更易于发现轻度脏组织学病变的患者。2006年，美国肝病专家建议将ALT水平正常值上限调整为30 U/L（男性）和19 U/L（女性）。本研究根据ALT水平，对HBeAg阳性慢性HBV感染者（ALT30 U/L的男性及ALT>19 U/L的女性感染者的血清HBV RNA水平显著低于ALT≤30 U/L的男性及ALT≤19 U/L的女性感染者。此外，ALT水平处于正常高值的HBeAg阳性慢性HBV感染者的血清HBV RNA水平与HBeAg阳性CHB患者相似，提示二者的自然史更为接近。这一结果与目前CHB相关指南或共识中建议对该类患者进行抗病毒治疗的推荐意见一致。
综上所述，本研究依据2022年版指南，对慢性HBV感染自然史不同阶段未经抗病毒治疗感染者的血清HBV RNA水平进行分析，结果显示，HBV RNA水平在未经抗病毒治疗的慢性HBV感染自然史不同阶段存在显著差异。血清HBV RNA与HBV DNA呈强相关性，而与HBeAg阳性或阴性者的HBsAg水平分别呈中度或弱相关性。在HBeAg阳性慢性HBV感染（免疫耐受期）中，ALT>30 U/L的男性及ALT>19 U/L的女性感染者的血清HBV RNA水平处于免疫耐受期和免疫清除期的过渡阶段，这一发现在临床实践具有重要指导意义，应予以充分重视。
全文下载 PDF & HTML
引证本文 Citation
高涵, 吴娟丽, 张域爽, 等. 慢性HBV感染自然史不同阶段的HBV RNA水平特征及其与HBV DNA、HBsAg的相关性分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2025, 41(4): 637-642
扩展阅读 Read more
临床研究｜聚乙二醇干扰素-α-2b对HBeAg阴性慢性HBV感染者HBV特异性CD8+T淋巴细胞杀伤功能的影响
临床研究｜原发性肝癌中医证候分布规律及影响因素
临床研究｜美罗培南相关肝损伤的影响因素及其预测价值
临床研究｜尿肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）对慢加急性肝衰竭短期预后的预测价值
临床研究｜慢性乙型肝炎患者发生肝癌的危险因素分析及列线图预测模型构建
■ 中国首个肝胆病专业杂志
■ 中国科技期刊卓越行动计划·中文领军期刊
■ 百种中国杰出学术期刊
■ 中国精品科技期刊
■ 中国百佳高校科技期刊
■ 《科技期刊世界影响力指数报告》收录期刊
■ 北京大学图书馆中文核心期刊
■ 中国科技论文统计源期刊
■ RCCSE中国权威学术期刊（A+）
■国际医学期刊编辑委员会（ICMJE）规范期刊
■ 国际管理与技术编辑学会（ISMTE）会员期刊
■Embase、Scopus等13种国际重要数据库收录
■金色开放获取期刊（Golden OA）
官方网站：lcgdbzz.org
官方邮箱：lcgdb@vip.163.com
投稿咨询：0431-88782044
来源：临床肝胆病杂志