摘要：表皮生长因子受体（EGFR）基因是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因。第3代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是EGFR突变型晚期NSCLC患者的一线治疗首选方案，第三代EGFR-TKI有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼等药物[1]。

表皮生长因子受体（EGFR）基因是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因。第3代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是EGFR突变型晚期NSCLC患者的一线治疗首选方案，第三代EGFR-TKI有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼等药物[1]。

第3代EGFR-TKI的耐药机制

研究表明，一线和后线治疗使用EGFR-TKI后致使患者产生耐药的机制存在差异，但大致可以归纳为２大类：EGFR依赖性耐药和非EGFR依赖性耐药[1]。

EGFR依赖性耐药：EGFR基因C797位点的突变是介导第3代EGFR-TKI 耐药的重要机制，在ARUA3研究中，C797X耐药突变的出现频率大约为18%[1]。

非EGFR依赖性耐药：间充质上皮转化因子（MET）扩增和MET蛋白过表达是第3代EGFR-TKI获得性耐药的重要机制。在FLAURA研究中，接受奥希替尼一线治疗后发生病情进展的患者中约有15%的患者出现 MET 扩增[1]。

随着对第3代EGFR-TKI耐药机制的深入研究，耐药患者现在拥有更多的治疗选择，例如联合治疗、EGFR-TKI再挑战、免疫治疗和化疗、第4代EGFR-TKI等[1]。

第4代EGFR-TKI不直接作用于ATP结合位点，而是通过结合变构位点来克服由T790M和C797S突变引起的耐药性问题，目前其正处于临床研究阶段[1]。

WSD0922-FU临床试验进行中

在CDE官网显示[2]，一项评估WSD0922-FU治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究正在进行中，招募晚期非小细胞肺癌患者（既往一线治疗接受第三代EGFR-TKI抑制剂治疗后疾病进展者）入组参加。

WSD0922-FU片是威尚生物医药有限公司自主研发能穿透血脑屏障的EGFR/EGFRvIII 靶向抑制剂，是一种口服中枢神经系统（CNS）渗透剂、小分子、ATP非竞争性、可逆性EGFR抑制剂，可有效抑制非小细胞肺癌和高级星形细胞瘤（HGA）特异性EGFR异常[3-4]。

WSD0922-FU临床数据

WSD0922-Fu在EGFR突变复发性高级别星形细胞瘤（HGA）和非小细胞肺癌患者的I期剂量递增临床试验数据如下[4]。

招募患有复发性EGFR突变非小细胞肺癌伴中枢神经系统转移或复发性EGFR突变和/或EGFR扩增HGA的成年患者入组参加临床试验。

该试验共入组25例患者(17例高级别星形细胞瘤，8例非小细胞肺癌)，纳入6个队列进行治疗（40mg每日一次至320mg每日两次，28天周期）。中位年龄为57岁（范围39-75岁）。24%为女性，36%为ECOG 0。

对于高级别星形细胞瘤患者，所有患者之前都接受过放疗和替莫唑胺治疗；既往全身治疗线数的中位数为1（范围1-4）。对于非小细胞肺癌患者，所有患者之前都接受过EGFR抑制剂治疗（之前接受过奥希替尼治疗的患者占88%）；既往全身治疗线数的中位数为1.5（范围1-6）。所有患者接受WSD0922-Fu治疗的中位持续时间为54天（范围2-258天）。

在最大耐受剂量（160mg BID）或更高剂量水平治疗且有可用反应数据的患者中，100%（5/5）的非小细胞肺癌患者表现出部分缓解（PR）和病情稳定（SD），60%的患者有部分反应（颅内和颅外）。此外，在EGFRvIII突变GBM患者中观察到疾病长期稳定（9个周期）。

参考文献：

1.彭 玲，董晓荣.第 3 代 EGFR-TKI 耐药后 EGFR 突变型晚期非小细胞肺癌患者的路在何方 [J].肿瘤，2024，44(6)：566-573.

2.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网.

3.威尚生物宣布其自主研发的脑癌新药WSD0922获美国FDA孤儿药资格，威尚生物官网，文章发布于2019年7月25日.http://www.wayshinebiopharm.com/cn/newsinfo.php?id=1296

4.Sani Haider Kizilbash , Kurt A. Jaeckle , Maciej M. Mrugala , etc.First-in-human phase 1 trial of the safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary anti-tumor activity of WSD0922-Fu: Initial report from dose escalation cohort.[J]. 2023 ASCO.

来源：癌研新药