摘要：再生障碍性贫血（AA）是一种骨髓造血衰竭（BMF）综合征，根据疾病严重程度分为重型AA（SAA）和非重型AA（NSAA），根据是否依赖血制品输注，NSAA进一步分为输血依赖型（TD-NSAA）和非输血依赖型（NTD-NSAA）。其中，TD-NSAA有向SAA转
导读
再生障碍性贫血（AA）是一种骨髓造血衰竭（BMF）综合征，根据疾病严重程度分为重型AA（SAA）和非重型AA（NSAA），根据是否依赖血制品输注，NSAA进一步分为输血依赖型（TD-NSAA）和非输血依赖型（NTD-NSAA）。其中，TD-NSAA有向SAA转化的风险1。近年来，针对SAA的临床研究相对较多，治疗方案已达成共识。然而，对于TD-NSAA，临床关注较少，缺乏大规模的临床研究，导致该病的治疗现状不容乐观，患者存在诸多未被满足的需求，亟需引起临床重视。基于此，本期圆桌访谈特邀
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）施均教授、昆明医科大学第二附属医院周泽平教授、山东大学齐鲁医院宋强教授和吉林大学第一医院孙京男教授，聚焦TD-NSAA的疾病现状及未尽之需，探讨规范化管理策略及未来研究方向，以期推动TD-NSAA诊疗领域的创新发展。医脉通：
TD-NSAA临床异质性明显，进展为SAA的风险较大。然而，该病鲜有大宗临床研究，自然病程等尚不明确，亟需临床加以重视。能否请您介绍一下TD-NSAA的疾病特点？施均 教授
TD-NSAA指未达到SAA标准，但患者平均每8周至少1次成分输血，且输血依赖持续时间≥4个月。在所有AA患者中，TD-NSAA的比例较高。研究显示2此外，TD-NSAA患者病程较长且并发症较多。一项回顾性分析3显示，TD-NSAA患者的中位年龄为32岁，相对年轻，中位病程为38个月，常伴有肝肾功能不全、病毒性肝炎、糖尿病和严重感染等并发症，严重影响社会劳动力。同时，TD-NSAA患者因体内出现铁利用障碍以及存在输血依赖极易发生铁过载，可抑制骨髓造血功能，严重影响患者的生活质量，对患者预后极为不利更为严重的是，TD-NSAA可长期持续存在或进展为SAA。研究显示3，近60%的TD-NSAA患者可能进一步发展为SAA，进展的中位时间为24个月。另有研究也表明5，TD-NSAA的发病年龄偏轻、并发症多，且单用环孢素A（CsA）治疗反应不佳。值得关注的是，铁超负荷和中性粒细胞偏低的患者更易进展为SAA。除SAA外，TD-NSAA还可进展为阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、髓系肿瘤例如骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）。国际研究表明6，随访15年时，NSAA进展至PNH的比例达13.2%，随访（中位时间48个月，范围[6-278]个月）结束时，NSAA进展至髓系肿瘤的比例达12.2%。医脉通：
您在AA领域深耕多年，能否请您结合临床经验和研究数据，谈谈现有治疗方案下，TD-NSAA的治疗和管理还存在哪些不足之处？周泽平 教授
目前，造血干细胞移植（HSCT）以及免疫抑制治疗（IST）[抗胸腺/淋巴细胞球蛋白（ATG/ALG）+CsA]是TD-NSAA的主要治疗方案。相较于IST而言，HSCT显示出更好的长期无进展生存期（PFS），但由于其潜在的并发症，如移植物抗宿主病（GVHD）、感染和移植相关死亡率，以及供体可及性带来的挑战，在临床中的使用相对受限IST方案起效慢、易合并感染、复发率高，且ATG治疗需要住院进行，常常伴随输注反应、血清病反应，需要进行保护性隔离和感染预防等支持治疗，费用相对较高，医疗资源消耗较大。因此，多数患者采用CsA为主、辅以输血支持和促造血治疗的方案，但总体疗效欠佳8。我国一项前瞻性队列研究结果显示9，几乎所有TD-NSAA患者均接受CsA单药或联合雄激素治疗。然而，单用CsA治疗TD-NSAA效果不佳，有效率不到20%；而ATG联合CsA有效率稍高，达56.7%5此外，医患双方对TD-NSAA的重视程度不足，未充分认识到该病潜在的严重性以及早期积极干预的重要意义。大多数患者存在诊疗不足的情况，导致病程迁延，近半数的患者进展为SAA5。一旦进展为SAA，后续的治疗难度将大幅增加，往往需要更为复杂、昂贵的治疗手段，使患者的治疗费用显著升高。同时，SAA患者的预后状况更差，长期生存率相对更低，且在整个治疗过程中，患者会遭受更多的身体不适与并发症困扰，生活质量大幅下降。总体而言，目前TD-NSAA的临床实际治疗情况并不理想，亟需加强重视。医脉通：
鉴于当前TD-NSAA患者面临的较大疾病负担，以及其存在的诸多未尽之需，研究者们正在探索更加安全有效的治疗方案，以期提高缓解率、降低疾病进展风险，从而改善预后。能否请您分享在这一领域有哪些相关进展？宋强 教授
TD-NSAA患者作为一类特殊群体，其治疗需求远未得到满足。在制定《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南（2022年版）》时，考虑到我国TD-NSAA的实际患者数量及该病的危害性，指南对TD-NSAA的治疗作出了明确建议，指出其治疗原则与SAA一致。年龄≤40岁且有人类白细胞抗原（HLA）相合同胞供者的TD-NSAA患者，如无活动性感染和出血，首选HLA相合同胞供者造血干细胞移植（MSD-HSCT）。对无HLA相合同胞供者和年龄>40岁的患者，首选IST联合促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）和（或）其他促造血的治疗方案。由于异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）在我国临床实践中实施较为困难，因此，联合治疗方案的探索正在积极进行，尤其是在IST基础上联合TPO-RA。TPO-RA通过与造血干/祖细胞表面的血小板生成素（TPO）受体结合，促进造血干细胞增殖分化及多能造血祖细胞扩增，同时兼有免疫调节、诱导免疫耐受的作用10。鉴于此，研究者们开始探索TPO-RA联合CsA在TD-NSAA患者中的疗效和安全性，并取得了理想的结果。既往一项前瞻性研究探索了海曲泊帕联合CsA治疗TD-NSAA的疗效11，结果显示，中位随访8.2个月，74%的患者实现≥1系血液学应答，其中，68%的患者实现部分缓解（PR），60%的患者实现红细胞应答，68%的患者实现血小板应答，79%的患者实现中性粒细胞应答。这项研究证明了在CsA基础上联用海曲泊帕是TD-NSAA的有效治疗方法，可提高三系应答。此外，国内学者在半相合和全相合供者移植、移植预处理方案的优化方面也进行了许多探索，并取得了积极的成果。值得关注的是，在移植相关并发症的管理上，TPO-RA能够有效促进移植后血小板的植入，为解决移植后血小板减少问题提供了有效对策。在刚刚结束的美国血液学会（ASH）年会上，一项研究显示12，海曲泊帕治疗allo-HSCT后出现持续血小板减少症的患者，总体血小板应答率为81.8%，其中，血小板植入延迟患者的应答率为100%，继发性血小板重建失败患者的应答率为76.9%，显示出良好的疗效。医脉通：
TPO-RA联合CsA的治疗方案已被多项研究验证其疗效与安全性，成为热点话题。您能否具体谈谈这一联合治疗为患者带来了哪些获益？孙京男 教授
从机制上讲，TPO-RA可以促进造血干细胞增殖分化，联合CsA可加速患者造血功能的恢复。一项回顾性研究结果提示13，对于新诊断的TD-NSAA患者，海曲泊帕联合CsA可为TD-NSAA患者带来更高的临床获益，接受联合治疗方案的患者第3个月的总缓解率（ORR）达57.1%，显著高于CsA单药组的17.9%（P=0.001），第6、12个月时的ORR也均显著高于CsA单药组（P＜0.001），且耐受性良好，复发率较低。在随访结束时，两组ORR分别为92.9%与50%。同时，部分TPO-RA（如海曲泊帕）具有铁螯合作用，能够有效降低TD-NSAA患者的铁负荷，从而提高生活质量，为患者提供额外的临床获益。在海曲泊帕II期临床试验的事后分析中14，研究人员评估了AA患者体内血清铁蛋白（SF）水平的纵向变化。在纳入研究的35例患者中，有68.6%的患者存在铁过载。在海曲泊帕联合IST治疗18周后，51.4%的患者SF水平降低，与基线相比降幅达49%。在24例铁过载的患者中，50%的患者SF水平较基线降低51%。这项研究进一步支持了海曲泊帕具有强大且快速的铁螯合作用。此外，在制定治疗策略时，还需考虑治疗的便捷性。ATG治疗通常需住院进行，同时需要支持治疗，且不良反应发生率较高、经济负担较重。相比之下，海曲泊帕等口服TPO-RA药物通过口服给药，无需往返医院输液，依从性更高，更有利于长期维持治疗的持续性和规范性。
医脉通：
随着对TD-NSAA治疗策略的深入研究，规范化诊疗的重要性愈发凸显。能否请各位专家分享一下规范化诊疗的意义，以及如何进一步提升我国在这一领域的规范化水平？周泽平 教授
自再障协作组成立以来，各地方医院在施均教授牵头的中国血液病专科联盟再障协作组的支持和带领下，积极开展临床病例研讨与学术交流，这不仅增强了临床对TD-NSAA的重视，也进一步提升了诊疗水平。未来，在再障协作组的引领下，各医院将持续推进该疾病的规范化诊疗建设，完善流程标准，推广优化治疗策略，降低疾病进展风险，改善患者预后。
宋强 教授
早期干预并选择适宜的治疗方案对TD-NSAA患者意义重大。针对不适合移植的患者，应依据指南采用IST联合TPO-RA的治疗方案，如海曲泊帕联合CsA的治疗策略。同时，积极开展高质量的临床研究，进一步满足临床需求，改善TD-NSAA的诊疗现状，使更多患者脱离输血依赖，降低向SAA进展的风险，从而提高TD-NSAA患者的生活质量，使其受益于现代医学的发展。
孙京男 教授
定期随访监测也是TD-NSAA规范化诊疗的关键环节。鉴于该病的复杂性和患者的个体差异，通过随访可精准掌握患者的治疗成效、药物耐受情况及疾病潜在发展趋势，医生也可在中国血液病专科联盟再障协作组的诊疗规范要求基础上，据此灵活调整治疗方案。同时，强化患者的健康教育，增强其治疗依从性，有助于提高患者的整体获益。
医脉通：
在众多同仁的共同努力下，TD-NSAA诊疗领域取得了一定进展。您认为未来有哪些值得进一步探索的研究方向？作为再障协作组组长，能否请您分享一下协作组未来的发展方向和重点？施均 教授
首先，开展个体化治疗。鉴于TD-NSAA的病理机制复杂且患者的个体差异较大，需要深度整合临床症状、基因分型及免疫细胞亚群分析等多维度数据，制定个体化的治疗方案。其次，积极开展前瞻性队列研究，为临床决策提供有力循证依据，填补当前研究空白。在治疗策略方面，寻找新的干预靶点及治疗策略，进一步提高疗效，并根据患者的具体情况合理选择移植或IST方案。此外，重点监测克隆演变的风险，以减少向髓系肿瘤转化的可能。期望通过上述综合干预，使患者获得更多益处，降低不良反应和克隆演变的风险，提高生存质量。
未来，再障协作组的发展方向和重点为建立标准化的诊疗流程，提升临床医生的诊疗理念，推广先进的治疗技术，并提升基层医院的诊疗能力，让患者获得同质化、规范化的诊疗，从而实现AA患者群体的全面获益。最后，希望再障协作组能够和全国的血液同道一起，服务患者、支持基层医院，促进各方的交流与学习，推动先进诊疗理念的普及，切实提升患者的健康水平，造福更多患者。
施均 教授
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）副所院长，红细胞疾病诊疗中心、再生医学诊疗中心主任主任医师，博士生导师
国家血液系统疾病临床医学研究中心副主任
中华医学会血液学专业委员会委员、红细胞疾病学组副组长
研究方向：造血再生理论基础及创新性造血干细胞临床研究
周泽平 教授
昆明医科大学第二附属医院
博士，教授，博导，博士后导师
昆明医科大学第二附属医院血液科主任
国家卫健委儿童血液病、恶性肿瘤专家委员会分会副主委
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
中国医师协会血液科医师分会常委，云南省主委
中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委，云南省主委
云南省医学会血液学分会副主任委员
中国血液病专科联盟再障协作组副组长
云南省中青年学术及技术带头人、领军人才、名医、省贴
宋强 教授
山东大学齐鲁医院
山东大学齐鲁医院血液科主任医师、教授、医学博士
加拿大多伦多大学医学院访问学者
中华医学会红细胞学组委员
中国抗癌协会MDS／MPN工作组专家组成员
山东省抗癌协会血液专业委员会MDS学组组长
山东省老年医学会血液专委会主任委员
山东卫生人力资源管理协会院感委员会副主任委员兼血液组组长
山东省血液免疫学会副主委
中国噬血细胞联盟专家组成员
中华肿瘤防治杂志及山东大学学报（医学版）审稿专家、编委
从事临床工作20余年，先后获得山东省科技奖多项，发表文章50余篇，主编《发热原因待查》一书主要研究方向为血液学疾病的发病机理和临床治疗研究，在长期的临床实践中积累了丰富的经验孙京男 教授
吉林大学第一医院
吉林大学第一医院血液科 主任医师 硕士研究生导师
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
中国女医师协会血液专业委员会青年委员
中国女医师协会临床肿瘤血液淋巴专业青年委员会委员
中国医药教育协会骨髓瘤分会委员
吉林省医师协会血液医师分会委员
吉林省健康管理学会血液学专业委员会常委
作为负责人承担国家自然科学基金项目1项、国家重点研发项目子课题1项、省市级课题6项参考文献：
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《协作共进 再生新篇》是由中国血液病专科联盟再障协作组发起，针对再生障碍性贫血（Aplastic anemia，AA）相关红细胞疾病领域的专题访谈栏目，该栏目由【再障新语】单人访谈、【造血新声荟】圆桌访谈、【协力以护】患者教育三种访谈形式组成，旨在通过深度访谈领域内知名专家，从而系统性地解析再生障碍性贫血等疾病的诊疗现状以及面临的挑战，分享临床经验，进而推动全国范围内的规范化治疗，为患者带来新的希望。来源：灵科超声波