摘要：在此次盛会上，吴一龙教授与国内多位肺癌领域的领军专家齐聚一堂，共同回顾了2024年肺癌研究领域取得的显著成就和最新进展。【医悦汇】特别整理了吴一龙教授在《2024肺癌大事件》报告中“年度肺癌值得关注的研究”的部分，以飨读者！

编者按：近期，由广东省人民医院、广东省肺癌研究所，吴一龙教授精心筹备的一年一度的肺癌领域年终盛会在河南郑州圆满落幕。

在此次盛会上，吴一龙教授与国内多位肺癌领域的领军专家齐聚一堂，共同回顾了2024年肺癌研究领域取得的显著成就和最新进展。【医悦汇】特别整理了吴一龙教授在《2024肺癌大事件》报告中“年度肺癌值得关注的研究”的部分，以飨读者！

吴一龙

▶ 广东省人民医院临床肿瘤学专家，二级教授，主任医师，博士生导师

▶ IASLC杰出科学奖获得者

▶ 广东省医师协会(GDMDA)会长

▶ 广东省人民医院(GDPH)首席专家

▶ 广东省肺癌研究所(GLCI)名誉所长

▶ 中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG)主席

HER2——来自小分子靶向药物的挑战

Beamion Lung-1 研究

Zongertinib是一种新型口服HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够选择性地与HER2的酪氨酸激酶结构域（TKD）共价结合，同时保留野生型EGFR，从而避免与EGFR相关的毒性。Beamion LUNG-1研究（NCT04886804）是一项Ia/Ib期人体试验，其Ib期研究旨在评估Zongertinib治疗HER2阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。

研究设计

Beamion LUNG-1研究的Ib期队列1纳入了HER2阳性、晚期或转移性NSCLC患者。在该队列中，既往经治的HER2-TKD阳性NSCLC患者最初被随机分配接受Zongertinib 120 mg或240 mg每日一次（QD）治疗，每21天为一个周期。在中期分析时，选择了120 mg剂量继续进行研究。该队列的主要研究终点是盲态独立中心根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR），即完全或部分缓解的最佳总体缓解。

研究结果

截至2024年8月29日，Beamion LUNG-1研究的Ib期队列1中，共有75例患者接受了Zongertinib（120 mg）治疗，其中28例（37%）观察到脑转移，中位治疗时间为8.5个月（范围：1-15个月）。

研究结果显示：

客观缓解率（ORR）：确认的ORR为71%，表明Zongertinib在缩小肿瘤方面表现出色。

疾病控制率（DCR）：达到93%，显示出良好的疾病控制能力。

6个月缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）率：分别为73%（95% CI: 56-84）和69%（95% CI: 57-79），表明治疗效果具有一定的持久性。

治疗持续情况：在数据截止时，55%对治疗有应答的患者仍在接受治疗。

脑转移患者疗效：在27例可评估的脑转移患者中，中枢神经系统病灶的ORR为37%（中央审查根据RANO-BM标准评估）。

治疗相关不良事件（TRAEs）：96%的患者报告了TRAEs，其中37%为1级，41%为2级，16%为3级，1%为4级（未出现5级TRAEs）。

吴一龙教授

Zongertinib作为一种在研分子药物，尚未获得任何医疗监管机构的批准，其疗效和安全性仍需验证。截至数据截止时，仍有55%的患者在接受治疗。队列1的研究数据尚未成熟，然而，其初步结果显示，它已具备挑战HER2 ADC的潜力。

而且，基于其良好的疗效数据，Zongertinib已被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）认定为突破性疗法，预示着其上市的潜力。一旦成功上市，凭借其优异的客观缓解率（ORR）和良好的安全性，该药物预计将与现有的ADC形成激烈的竞争。

目前，ADC药物的应用范围已从HER2突变扩展到HER2过表达领域，而小分子HER2-TKI目前仍主要针对HER2突变的肺癌进行研究。期望通过更多的临床试验来明确各类药物的疗效排序，以推动该领域的进一步发展。

c-MET 扩增——EGFR 耐药治疗模式的精准治疗

INSIGHT 2 研究

INSIGHT 2试验是一项全球多中心、开放标签的II期临床研究，涉及17个国家的179个医学中心。

研究设计

该研究纳入了18岁及以上、ECOG评分为0或1、在一线奥希替尼治疗后进展的晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者。患者需通过组织活检的荧光原位杂交（FISH）或液体活检的下一代测序（NGS）确认存在MET扩增。治疗方案为每日口服特泊替尼500 mg联合奥希替尼80 mg。主要研究终点是经FISH确认的MET扩增患者在接受联合治疗并随访至少9个月后的客观缓解率。次要终点包括DoR、PFS、OS、健康相关生活质量（HRQOL）及安全性分析。

研究结果

ORR：在主要活动分析人群中（98名患者），客观缓解率达到50.0%（95% CI：39.7～60.3）。其中，50%的患者达到部分缓解，13%的患者病情保持稳定至少6周，23%的患者病情进展，没有患者达到完全缓解。

DoR：中位缓解持续时间为8.5个月（95% CI：6.1～未估计[NE]）。66%（95% CI：50～77）的患者在6个月内没有病情进展，48%（95%CI：33～62）的患者在9个月内没有病情进展。

PFS：中位随访时间为11.5个月（IQR 9.0～13.8），中位PFS为5.6个月（95% CI：4.2～8.1）。6个月时PFS为48%（95% CI：37～58），9个月时为30%（95%CI：20～40）。

OS：OS的中位随访时间为12.7个月（IQR 9.9～20.3），中位OS为17.8个月（95% CI：11.1～未估计）。6个月和9个月时的总生存率分别为81%（95% CI：72～88）和71%（95% CI：60～79）。

AE：34%的患者出现了3级及以上的不良事件。最常见的包括外周水肿（5%）、心电图QT间期延长（4%）、食欲减退（4%）和肺炎（3%）。有4名患者（3%）的死亡被评估为可能与试验药物相关，具体原因包括肺炎、血小板计数下降、呼吸衰竭和呼吸困难。

INSIGHT 2研究的结果表明，特泊替尼联合奥希替尼在EGFR突变NSCLC患者中，对于MET扩增介导的奥希替尼耐药具有潜在的治疗优势。

LUMINOSITY 研究

LUMINOSITY试验（NCT03539536）是一项Ⅱ期、非随机、多中心研究，旨在确定最适合Teliso-V治疗的c-Met过度表达（OE）NSCLC患者群体，并扩展选定组别以进一步评估疗效。

研究方法

研究招募了局部晚期或转移性c-Met OE NSCLC患者，这些患者接受过不超过2线的治疗方案（包括化疗和免疫治疗或序贯化疗和免疫治疗），以及不超过1线的化疗。c-Met OE定义为≥25%的肿瘤细胞具有3+染色（高：≥50% 3+；中：25%至

研究结果

ORR：在172例非鳞状EGFR野生型NSCLC患者中，ORR为28.6%（95% CI: 21.7 to 36.2）。其中，c-Met高表达组的ORR为34.6%（95% CI: 24.2 to 46.2），c-Met中等表达组的ORR为22.9%（95% CI: 14.4 to 33.4）。

DoR：中位DoR为8.3个月（95% CI: 5.6 to 11.3），c-Met高表达组为9.0个月（95% CI: 4.2 to 13.0），c-Met中等表达组为7.2个月（95% CI: 5.3 to 11.5）。

OS：中位OS为14.5个月（95% CI: 9.9 to 16.6），c-Met高表达组为14.6个月（95% CI: 9.2 to 25.6），c-Met中等表达组为14.2个月（95% CI: 9.6 to 16.6）。

PFS：中位PFS为5.7个月（95% CI: 4.6 to 6.9），c-Met高表达组为5.5个月（95% CI: 4.1 to 8.3），c-Met中等表达组为6.0个月（95% CI: 4.5 to 8.1）。

AE：最常见的任何级别的治疗相关不良事件包括周围感觉神经病变（30%）、周围水肿（16%）和疲劳（14%），最常见的3级及以上不良事件为周围感觉神经病变（7%）。

LUMINOSITY试验的结果表明，Teliso-V在c-Met蛋白过度表达的非鳞状EGFR野生型NSCLC患者中显示出持久的疗效，尤其是在c-Met高表达的患者中。

吴一龙教授

MET扩增是EGFR靶向治疗耐药的常见机制之一，因此，MET-TKI与EGFR-TKI的联合治疗成为研究热点。继INSIGHT2研究之后，SAFFRON和SACHI两项III期研究的公布，有望为EGFR-TKI耐药患者提供确切的精准治疗选择。

此外，针对EGFR突变合并MET异常的一线治疗也在积极探索中。FLOWERS II期研究结果显示，奥希替尼联合赛沃替尼治疗的确认客观缓解率（ORR）为90.5%，中位无进展生存期（PFS）为19.6个月，这使得SANOVO III期研究的结果备受期待。同时，双抗类药物的进展也值得关注。

在MET原发性扩增方面，伯瑞替尼的适应症申请已获得国家药品监督管理局（NMPA）的优先审评，有望在2025年获批。总体而言，2025年MET靶向治疗将迎来新的发展热潮，形成激烈的竞争局面.

NSCLC围术期之争

ADJUVANT BR.31研究

这是一项前瞻性、双盲、安慰剂对照的随机研究，纳入了18岁及以上、组织学确诊的原发性NSCLC患者，排除了大细胞神经内分泌癌患者。患者在术后重新进行分期，分为IB期、II期或IIIA期。尽管在国际肺癌研究协会（IASLC）第八版分期下，T3N2M0肿瘤已被重新分类为IIIB期，但这类肿瘤患者仍符合该研究的纳入标准。所有患者都需要接受完全的肿瘤切除术，并在手术结束时清除所有可见病灶，且手术切缘为阴性。试验不允许进行新辅助化疗，但允许患者按照标准治疗方案接受辅助化疗，不允许使用其他抗肿瘤治疗。

研究设计

该研究在包括加拿大、澳大利亚、美国及亚洲和欧洲的19个国家的269个中心进行。患者以2:1的比例随机分配，接受20 mg/kg的度伐利尤单抗治疗或安慰剂，每4周一次，持续48周。主要终点是无EGFR突变或ALK重排且PD-L1≥ 25%患者的无病生存期（DFS）。关键次要终点包括：PD-L1表达至少1%的患者的DFS以及任何PD-L1状态患者的DFS、总生存期和安全性。

研究结果

对于在肿瘤在25%或更多肿瘤细胞上表达PD-L1的患者中，Imfinzi在早期（IB-IIIA）NSCLC中，在完全肿瘤切除后，与安慰剂相比，在无病生存期（DFS）的主要终点方面没有达到统计学意义。

CheckMate 77T 与 CheckMate 816 的患者水平数据分析

在2024年世界肺癌大会上，Patrick Forde 教授团队发表了一项可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的围术期与新辅助纳武利尤单抗治疗：CheckMate 77T 与 CheckMate 816 的患者水平数据分析研究

研究设计

该分析涵盖CheckMate 77T和816研究中的患者，这些患者均接受了新辅助纳武利尤单抗联合化疗，并随后进行了确定性手术。CheckMate 77T还包括接受≥1剂量辅助纳武利尤单抗的患者。数据库锁定日期分别为2024年4月26日（CheckMate 77T）和2021年10月20日，以确保相似的中位随访时间（分别为33.3个月和29.5个月）。通过倾向评分权重（包括稳定平均治疗效果[ATT]和[ATE]）和治疗加权逆概率（IPTW）调整潜在的交叉试验不平衡。分析从确定性手术开始的无事件生存期（EFS），涵盖加权和未加权的分析人群，以及根据PD-L1表达、临床分期和病理完全缓解（pCR）状态划分的亚组（未加权），并评估相应的安全性.

研究结果

加权后，围术期纳武利尤单抗（N=139）和新辅助纳武利尤单抗（N=147）分析人群之间的基线特征得到了平衡。

无事件生存期（EFS）：与新辅助纳武利尤单抗相比，围术期纳武利尤单抗显示出显著的EFS获益。具体风险比（HR）及95%置信区间（CI）如下：

未加权：HR=0.59（95% CI：0.38-0.92）

加权（ATT）：HR=0.56（95% CI：0.35-0.90）

加权（ATE）：HR=0.61（95% CI：0.39-0.97）

亚组分析：在PD-L1

安全性：在分析人群中，围术期纳武利尤单抗组有27%的患者发生了3-4级治疗相关不良事件，而新辅助纳武利尤单抗组为35%。

这项IPTW EFS分析表明，对于可切除的NSCLC患者，包括PD-L1

吴一龙教授

今年公布了BR.31研究的结果，可惜的是BR.31未能达到预期效果，Durvalumab作为辅助免疫治疗未能显著改善无事件生存期。近年来的研究也表明，辅助免疫治疗的效果不如新辅助或围术期免疫治疗显著。因此，对于可手术的患者，应更多考虑新辅助或围术期免疫治疗。

在新辅助和围术期免疫治疗的比较中，CheckMate 816研究显示，新辅助免疫治疗在病理完全缓解率（PCR）和3年总生存期（OS）方面表现优异。然而，对CheckMate 816和CheckMate 77T研究进行个体患者数据（IPD）分析后发现，接受辅助免疫治疗的患者在某些方面优于未接受辅助免疫治疗的患者。但由于这两项研究的随访时间不一致，目前尚不能得出围术期免疫治疗优于新辅助免疫治疗的结论。2025年将公布CheckMate 816研究的最终结果，届时可以进一步比较其与CheckMate 77T研究的结果。

未来的研究重点将在于患者人群的筛选，以确定哪些患者需要辅助治疗。在临床试验设计时，应充分考虑这一点，以优化治疗策略

少见靶点新突破

KRAS G12C 突变

氟泽雷塞

BI351（氟泽雷塞）是我国自主研发的一款强效的共价不可逆靶向KRAS G12C抑制剂。在先前报道的首次人体I期研究中，IBI351在携带KRAS G12C突变的晚期实体肿瘤患者中耐受性良好。基于此，国内继续开展了一项开放标签、单臂、Ⅱ期关键临床研究，旨在评估IBI351单药在标准治疗失败或不耐受且携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者中的安全性、耐受性和疗效

研究设计

该研究纳入了标准治疗失败或不耐受且携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者，这些患者在标准治疗（≤3线，未使用过KRAS G12C抑制剂）后疾病进展，并且至少存在一个可测量病灶。所有患者接受IBI351单药治疗，剂量为600 mg口服，每日两次，直至疾病进展、无法耐受的毒性或其他原因终止治疗。

研究结果

截至2023年12月13日，共116名患者入组并接受了IBI351单药治疗，中位随访时间为15.1个月。

ORR：在所有纳入疗效分析的（N=116），71例患者总体反应良好，粗略ORR为61.2%，其中57例患者疗效明确，由IRRC评估的确认ORR为49.1%（95%置信区间：39.7-58.6），超过了预定的统计学显著性基准（23%）。

DCR：IRRC评估的DCR为90.5%（95%置信区间：83.7-95.2）。

DoR：在57例疗效确切的患者中，中位TTR为1.4个月，中位DoR未达到，12个月DoR率为53.7%（95% CI: 38.0-67.1）。

PFS：中位PFS为9.7个月（95% CI: 5.6-11.0），12个月PFS率为37.9%（95% CI: 27.9-47.9）。

OS：OS数据尚不成熟，12个月OS率为54.4%（95% CI: 44.9-63.0）。

颅内活性：颅内ORR为22.6%（7/31，全部达到完全缓解），颅内DCR为96.8%（30/31）。

安全性：107例（92.2%）患者发生了治疗相关不良事件（TRAE），其中48例（41.4%）患者发生了≥3级TRAEs。

格索雷塞

2024年11月5日，格索雷塞已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌成人患者。此次获批主要是基于格索雷塞单药用于KRAS G12C突变NSCLC二线及以后治疗的II期研究（D1553-102 II期）。

研究设计

D1553-102 II期研究是一项多中心、单臂、开放标签的研究，主要入组标准有：KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者；既往经抗PD-(L)1抗体治疗和含铂化疗后疾病进展或因毒性不耐受上述治疗；并根据RECIST v1.1标准具有可测量病灶。

研究结果

研究共纳入123例患者，截至2024年5月17日，中位随访时间为12.3个月。

ORR：达到52.0%（95% CI：42.8-61.1）。

DCR：达到88.6%（95% CI：81.6-93.6）。

PFS：中位PFS为9.1个月（95% CI：5.6-10.3）。

OS：中位OS为14.1个月（95% CI：11.5-17.3）。

吴一龙教授

少见靶点新突破

ROS1

瑞普替尼

5月11日，瑞普替尼获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。该批准基于TRIDENT-1关键研究，在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）初治患者和接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者中评估了瑞普替尼的疗效。

研究设计

TRIDENT-1研究是一项正在进行的全球性Ⅰ/Ⅱ期临床试验，旨在评估Repotrectinib治疗ROS1阳性或NTRK阳性局部晚期/转移性实体瘤患者的效果。在Ⅱ期研究部分，根据治疗史将ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC患者纳入了4个扩展队列。Ⅱ期研究的主要终点是盲法独立中心审查（BICR）根据RECIST v1.1标准评估的cORR。次要终点包括DoR、PFS、颅内ORR和安全性。

研究结果

截至2023年10月15日，TKI初治队列（71例）的中位随访时间为33.9个月，cORR为79%，中位DoR为34.1个月，中位PFS为35.7个月。

颅内疗效：基线有可测量脑转移病灶患者颅内ORR为89%；基线无脑转移患者12个月和24个月无颅内疾病进展生存比例分别为91%和86%

疾病进展后治疗：28例经BICR证实疾病进展患者中，24例接受进展后治疗，持续时间≥1个月和≥3个月的患者比例分别为67%和50%。

他雷替尼

NMPA于2024年12月23日批准他雷替尼（taletrectinib）上市，适应证为经ROS1-TKI治疗后进展的ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

此项批准是基于TRUST-Ⅰ研究、TRUST-Ⅱ研究的亮眼成绩。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，Nuvation Bio公布了期关键Ⅱ期研究TRUST-I和TRUST-II的积极汇总数据。

研究设计

两项研究共纳入337名晚期ROS1阳性NSCLC患者，以21天为一个周期，每天口服一次600毫克taletrectinib治疗。

患者分为两组，分别是TKI初治患者160名，未接受过ROS1靶向TKI治疗；TKI经治患者113名，曾接受过克唑替尼(crizotinib)或恩曲替尼(entrectinib)治疗，其中94%的患者为IV期NSCLC，23%的TKI初治患者和49%的TKI经治患者在基线时有脑转移。研究的主要终点为IRC评估的确认客观缓解率（cORR）。次要终点为颅内cORR、DoR、PFS和安全性。

研究结果

TKI初治患者：中位DoR和中位PFS分别为44个月和46个月，89%接受taletrectinib治疗患者的肿瘤缩小（cORR），77%（13/17）接受taletrectinib治疗患者的可测量脑转移肿瘤缩小（颅内cORR）

TKI经治患者：中位DoR和中位PFS分别为17个月和10个月，56%接受taletrectinib治疗患者的肿瘤缩小，66%（21/32）接受taletrectinib治疗患者的可测量脑转移肿瘤缩小。

耐药突变患者：在带有常见ROS1 G2032R耐药突变患者中，taletrectinib治疗导致62%（8/13）患者的肿瘤缩小。

安全性：汇总安全性分析显示，taletrectinib具有良好的安全性和耐受性，且患者的治疗中断率低。

洛拉替尼

在2024年世界肺癌大会（WCLC）上，吴一龙教授公布了其牵头的“洛拉替尼后线治疗局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者的II期研究”结果。

研究设计

研究纳入了接受克唑替尼和含铂化疗治疗的晚期ROS1+ NSCLC成年患者。所有患者持续接受洛拉替尼 100 mg 每日一次（QD）治疗。

研究结果

截至2023年12月26日，共有70名患者入组，中位年龄为55.0岁，女性占61.4%，脑转移患者占62.9%，腺癌患者占94.3%。

中位PFS：独立影像评估（ICR）评估的中位PFS为17.9个月。

ORR：在疗效可评估的患者人群中（n=65），ICR ORR为44.6%。

颅内疗效：在37名基线有颅内病灶的患者中，ICR ORR达43.2%，其中21.6%达到完全缓解（CR）。

TEAE：所有入组患者（n=70）最常见的TEAE为高胆固醇血症（95.7%）和高甘油三酯血症（85.7%）。30例（42.9%）患者出现了≥3级TEAE，最常见的≥3级TEAE是高甘油三酯血症（27.1%）和高胆固醇血症（15.7%）。12例（17.1%）患者因TEAE导致药物减量，没有导致永久性中断治疗或导致死亡的TEAE报告。

在接受克唑替尼和化疗治疗后的晚期ROS1+ NSCLC患者中，洛拉替尼表现出稳健而持久的ORR和良好的颅内疗效，耐受性良好，安全性数据与已知的安全性特征一致。

吴一龙教授

整理：本文由医悦汇整理发布

来源：医悦汇