摘要：小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是一类高度侵袭性的肺癌亚型，传统化疗方案短期有效但难免复发。近年来，随着免疫治疗被纳入SCLC一线治疗方案，部分患者可从免疫检查点抑制剂中获益，但仍有大量患者反应不佳。因此，识别SCLC免疫
BioArtMED
2025年05月21日 14:30四川
小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是一类高度侵袭性的肺癌亚型，传统化疗方案短期有效但难免复发。近年来，随着免疫治疗被纳入SCLC一线治疗方案，部分患者可从免疫检查点抑制剂中获益，但仍有大量患者反应不佳。因此，识别SCLC免疫治疗抵抗人群的潜在生物标志物成为亟待解决的难题。既往研究指出，MYC家族基因（MYC、MYCN和MYCL）的拷贝数扩增在SCLC中广泛存在，且可能存在于染色体外环状DNA（extrachromosomal circular DNA, ecDNA）中，与SCLC肿瘤异质性密切相关【1】。ecDNA具有非孟德尔式分裂遗传特征，可以促进癌基因的高度扩增，并被证明促进了SCLC的化疗耐药【2】。然而，ecDNA介导的MYC家族基因扩增是否代表了SCLC的抑制性免疫特征尚不清楚。
近日，北京大学人民医院胸外科杨帆教授、李晓副教授团队联合北京大学基础医学院杨恩策研究员团队、北京脑科学与类脑科学中心陈坚研究员团队，在国际肿瘤学期刊Clinical Cancer Research发表了题为Amplification of Extrachromosomal MYC Paralogs Shapes Immunosuppressive Tumor Microenvironment in Small Cell Lung Cancer的研究论文。研究表明，染色体外的MYC家族基因扩增塑造了SCLC抑制性肿瘤免疫微环境，有望成为SCLC免疫治疗耐药的生物标志物。
为了表征ecDNA在SCLC中的分布情况，研究团队使用AmpliconArchitect算法分析了CCLE数据库的47例SCLC和282例泛癌细胞系WGS数据，发现在SCLC细胞系中ecDNA平均拷贝数高于其他癌症类型，且高度扩增的ecDNA在SCLC中的频率也高于其他癌症类型。这些高度扩增ecDNA上携带的癌基因超半数为MYC家族基因，而ecDNA介导的MYC家族基因扩增（ecMYC+）也在SCLC中频率更高。转录组学分析提示，ecMYC+细胞系呈现活跃的细胞周期和核苷酸代谢特征，而下调了多种免疫相关通路，包括抗原呈递、细胞因子、干扰素反应等，提示了ecMYC+与免疫抑制的潜在关联。研究团队进一步使用核苷酸代谢抑制剂（羟基脲和吉西他滨）处理了ecMYC+ SCLC细胞系，观察到MYC家族基因的拷贝数降低，并伴随着MHC-I类分子表达恢复和抗原呈递通路上调，而在ecDNA阴性SCLC细胞系并未上调抗原呈递相关通路，提示药物诱导ecDNA清除可能成为促进肿瘤免疫应答的新策略。
为了证实ecMYC+的免疫抑制特征，研究团队构建了在北京大学人民医院胸外科接受手术治疗的42例SCLC患者队列，并发现高度扩增的MYC家族基因存在于未经治疗的SCLC手术切除样本中。结合公共数据集的转录组学分析，ecMYC+肿瘤样本呈现出广泛的免疫相关通路下调，包括抗原呈递、细胞因子、免疫细胞趋化等，以及免疫细胞浸润比例降低。为了进一步揭示ecMYC+与SCLC抑制性肿瘤微环境的关联，研究团队使用了成像质谱流式技术（imaging mass cytometry, IMC）定义了SCLC肿瘤微环境中的超10万个细胞，发现ecMYC+肿瘤上调Ki67、FOXP3、FAP等标志物，且Ki67阳性增殖期肿瘤细胞比例升高，伴随免疫细胞尤其是T细胞比例的降低。空间邻域分析发现，在ecMYC+肿瘤中，Ki67阳性肿瘤细胞和免疫细胞的空间互作更弱，而多色免疫组化的结果同样证实了上述结论，提示ecMYC+可能形成了肿瘤增殖活跃的“免疫冷区域”。这些结果说明ecMYC+塑造了SCLC抑制性的肿瘤免疫微环境，为ecDNA促进肿瘤免疫逃逸提供了新的见解。
综上所述，研究团队报道了染色体外MYC家族基因扩增在SCLC细胞系中的富集现象，且在SCLC原发灶中同样存在，并通过空间蛋白质组发现ecMYC+ SCLC呈现增殖肿瘤细胞增加、免疫细胞浸润减少的微环境特征。另外，药物诱导的ecDNA消除激活了肿瘤细胞的抗原呈递过程，为靶向ecDNA促进免疫治疗反应提供了理论基础。这些结果说明了ecMYC+与SCLC抑制性免疫微环境的密切关联，提示ecMYC+有望成为预测SCLC免疫治疗疗效的生物标志物。
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参考文献
[1] Pongor LS, Schultz CW, Rinaldi L, et al. Extrachromosomal DNA Amplification Contributes to Small Cell Lung Cancer Heterogeneity and Is Associated with Worse Outcomes. Cancer Discov. 2023;13(4):928-949. doi:10.1158/2159-8290.CD-22-0796
[2] Pal Choudhuri S, Girard L, Lim JYS, et al. Acquired Cross-Resistance in Small Cell Lung Cancer due to Extrachromosomal DNA Amplification of MYC Paralogs. Cancer Discov. 2024;14(5):804-827. doi:10.1158/2159-8290.CD-23-0656
来源：营养和医学
