摘要：随着基因检测技术的飞速发展，研究人员对乳腺癌发病机制、分子遗传特征及耐药机制的理解不断加深，基于分子特征的个体化精准治疗正在革新乳腺癌的诊疗模式。在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗方面，与内分泌耐药机制相关的PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测结果，为靶向
前言
随着基因检测技术的飞速发展，研究人员对乳腺癌发病机制、分子遗传特征及耐药机制的理解不断加深，基于分子特征的个体化精准治疗正在革新乳腺癌的诊疗模式。在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗方面，与内分泌耐药机制相关的PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测结果，为靶向治疗提供了新的方向。基于此，医脉通特邀重庆大学附属肿瘤医院曾晓华教授围绕HR+精准治疗新时代下PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测的重要性，分享其真知灼见。
聚焦PAM通路作用机制，PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测破解内分泌耐药之因
内分泌联合CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案[1]。然而，一线治疗失败后的标准治疗策略仍在积极探索之中。内分泌耐药后，患者的预后直接受到不良影响[2]，如何更好地应对这一挑战，成为临床治疗的关键问题。研究表明，PI3K-AKT-mTOR（PAM）信号通路的异常激活是导致内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗耐药的关键因素之一（图1）[3-5]。该通路的持续激活能促进细胞增殖、存活，增强肿瘤细胞的侵袭性，从而导致治疗效果下降及肿瘤进展[4-5]。因此，基于该通路的精准个体化治疗，已成为目前应对内分泌和CDK4/6抑制剂治疗耐药的重要策略[2-3]目前，许多针对PIK3CA/AKT1/PTEN变异的治疗策略正在积极研究中，涵盖PI3K抑制剂、AKT抑制剂等多种靶向药物，这些临床研究不仅证实了特定基因变异作为治疗靶点的有效性，也进一步揭示了精准医疗在改善内分泌耐药HR+/HER2-晚期乳腺癌患者预后方面的巨大潜力。
Ⅲ期SOLAR-1研究旨在探索PI3K抑制剂阿培利司在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效[12]。研究共入组572人，其中341人通过聚合酶链反应（PCR）确认存在PIK3CA突变。研究结果显示，伴有PIK3CA突变的患者在氟维司群基础上联用PI3K抑制剂，能显著延长无进展生存期（PFS）（11.0个月 vs 5.7个月，HR=0.65，P＜0.001）。这一数据充分展示了针对PIK3CA突变患者进行精准靶向治疗所取得的明显获益。无独有偶，Ⅲ期INAVO120研究进一步验证了PI3K抑制剂伊那利塞在HR+/HER2-乳腺癌中的疗效，尤其是在内分泌耐药的情况下[13]。该研究纳入了在辅助内分泌治疗期间或治疗后12个月内复发的HR+/HER2-乳腺癌患者。所有入组患者需通过PCR或二代测序（NGS）检测确认PIK3CA突变。研究结果显示，在CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗基础上加用PI3K抑制剂伊那利塞可显著提高患者的PFS（15.0个月 vs 7.3个月，HR=0.43，P＜0.001）[13]。该研究再一次印证了相较于常规治疗方案，精准识别PIK3CA突变患者并针对性使用靶向治疗，能够有效突破内分泌耐药治疗壁垒，带来显著的疗效获益。此外，全球首个上市的AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的关键Ⅲ期临床研究CAPItello-291也取得了显著成果[14]。该研究通过NGS检测纳入了伴有PIK3CA、AKT1和PTEN突变的患者，全面覆盖了PAM通路中的关键突变位点。研究结果显示，Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群相较于氟维司群单药组显著延长了中位PFS（7.2个月 vs 3.6个月，HR=0.60，P＜0.001），并且在PIK3CA/AKT1/PTEN变异的患者中，疗效则更加显著（7.3个月 vs 3.1个月，HR=0.50，P＜0.001）。更重要的是，研究中有489名患者（69.1%）曾接受过CDK4/6抑制剂治疗，这也为CDK4/6抑制剂耐药后的精准治疗提供了有力的循证支持。因此，CAPItello-291的研究结果同样强调了基因检测在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者诊疗中的关键作用。通过精准识别PAM通路上的重要基因变异，可为内分泌和CDK4/6抑制剂耐药的患者提供个性化靶向治疗选择，大幅提升患者临床获益程度。以上三项重要临床研究表明，PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测可筛选出适合于精准靶向治疗的患者，从而为更多内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供更优的治疗方案，引领HR+/HER2-晚期乳腺癌精准诊疗新时代。这些研究不仅为精准治疗提供了强有力的证据支持，也为未来临床上开展PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测指明了方向。同时，随着高通量测序技术，即NGS的广泛应用，大大提升了基因检测效率及准确性，进一步推进了精准检测的成熟应用，助力靶向治疗。
基因检测引领未来，为PIK3CA/AKT1/PTEN变异患者提供个体化诊疗选择随着对乳腺癌分子机制的深入了解，NCCN指南及国内相关专家共识，如晚期乳腺癌二代测序临床应用专家共识（2024版）等，均推荐对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行PIK3CA、AKT1和PTEN基因突变检测[1,5,15-16]。这些指南与专家共识不仅明确了基因检测在晚期乳腺癌治疗中的重要性，还详细规定了推荐的检测时机和方法。根据建议，PIK3CA/AKT1/PTEN变异检测应尽早进行，若一线治疗效果有限，需要在疾病即将进展前进行检测；若患者出现内分泌治疗或CDK4/6抑制剂耐药，则应在二线治疗之前完成检测[1,15-16]。同时，指南及共识均推荐使用NGS技术来进行全面的基因组分析[1,15]，以确保能够准确捕捉所有潜在的突变位点，为临床医生提供最详尽的信息支持。总而言之，通过NGS等基因检测方法识别PIK3CA/AKT1/PTEN变异，为预测患者对治疗的反应、指导临床精准治疗提供了明确依据。除此之外，基因检测还在评估患者预后方面发挥着重要作用。了解PIK3CA/AKT1/PTEN变异的情况能够预测患者的疾病发展趋势，从而帮助临床医生提前采取更为积极和个性化的治疗管理方案。同时，基因检测也推动了新药研发和临床转化的进程，有望为患者带来更多治疗希望。相信PIK3CA/AKT1/PTEN变异基因检测的广泛应用可以为临床开辟新的诊疗视角和方向，加速精准治疗时代的到来，为乳腺癌患者提供更多个体化治疗可能。
小结
PIK3CA/AKT1/PTEN变异是乳腺癌内分泌耐药和CDK4/6抑制剂耐药的重要驱动因素，并且在乳腺癌患者中具有较高的发生率。随着PI3K抑制剂、AKT抑制剂等新型靶向药物，尤其是Capivasertib（卡匹色替）临床研究数据的发布，已有力证明了伴有PIK3CA/AKT1/PTEN变异的患者在接受靶向治疗后能够显著获益。基因检测作为精准治疗的“钥匙”，能够在早期识别突变情况，为临床决策提供重要支持，帮助医生精准选择个体化治疗方案，优化患者治疗管理，最终提升治疗效果和临床获益，让HR+/HER2-晚期乳腺癌精准治疗迈上新的阶梯。专家简介
- 曾晓华 教授 -
重庆大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤中心主任、主任医师
医学博士、博士后、博士研究生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国抗癌协会肿瘤人工智能专业委员会委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员
中国医师协会外科医师分会乳腺外科专家工作组专家委员
国家卫健委卫生发展研究中心乳腺癌单病种分级诊疗专病联盟专家组成员
重庆市医药生物技术协会副理事长
重庆市中西医结合学会乳腺疾病专业委员会主任委员
重庆市医药生物技术协会乳腺癌防治专业委员会主任委员
重庆市肿瘤医疗质量控制中心乳腺癌诊疗专家组组长
重庆大学附属肿瘤医院乳腺癌MDT多学科联合诊治组首席专家
国务院政府特殊津贴专家、第四批重庆市肿瘤外科学术技术带头人
重庆英才·创新领军人才、第四批重庆市有突出贡献的中青年专家
2019-2023年度重庆市卫生健康系统先进个人、重庆五一劳动奖章
《重庆医学杂志》、《实用癌症杂志》、《中国癌症防治杂志》编委会编委
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编辑：Lianna
审校：Tina
排版：Yian
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