摘要：大疱性类天疱疮（BP）是一种慢性自身免疫性疱病，也是最为常见的自身免疫性疱病，好发于老年人，该病的确切发病机制尚未清楚，目前被认为是免疫介导的疾病，发病主要与致病性抗体相关，如抗自身抗原BP180和BP230的自身抗体，部分与遗传因素有关。
*仅供医学专业人士阅读参考
大疱性类天疱疮领域的重大发现！
撰文 | 鹿其临
大疱性类天疱疮（BP）是一种慢性自身免疫性疱病，也是最为常见的自身免疫性疱病，好发于老年人，该病的确切发病机制尚未清楚，目前被认为是免疫介导的疾病，发病主要与致病性抗体相关，如抗自身抗原BP180和BP230的自身抗体，部分与遗传因素有关。
BP的临床表现多样，典型皮损为紧张性水疱，出现荨麻疹或湿疹病变，伴明显瘙痒。由于严重的身心不适，BP患者往往生活质量下降，为了制定合适的治疗计划以达到治疗的疗效和副作用之间的平衡，评估疾病的严重程度非常重要。
然而，传统的BP疾病面积指数（BPDAI）评分系统在用于评估BP严重程度时操作非常复杂，而BP180免疫球蛋白G（IgG）水平与BP的严重程度之间并未发现可靠的相关性，因此，探索可评估BP严重程度的潜在生物标志物迫在眉睫。
近期，西安交通大学第二附属医院刘亚乐/夏育民教授团队的一项病例对照研究于JEADV上发布[1]。该研究探索了多种炎症因子与BP的严重程度之间的相关性，得到了令人惊喜的全新发现。为了让更多同道快速、深入地了解此研究，医学界特邀刘亚乐教授为我们分享干货！
图1.文献截图
轮番分析下，这个炎症因子“脱颖而出”
我们知道，现在有许多细胞因子正在被研究是否可用于BP评估，但至今仍未发现一种理想的细胞因子可用于评估BP的严重程度。为了找出能够衡量BP严重程度的生物标志物，西安交通大学第二附属医院刘亚乐/夏育民教授团队探索了多种炎症因子与BP严重程度之间的相关性，他们应用Olink Target 96炎症panel，对50名BP患者和10名年龄和性别匹配的健康人进行对照（表1）。
表1.BP患者及正常对照组的临床病理特征
对差异表达蛋白进行分析，发现IL-24与BPDAI相关性最明显
该研究使用带有错误发现率校正功能的limma包对差异表达蛋白进行分析，并将结果可视化为火山图，如图2a所示，结果发现BP血清中有多种炎症因子的表达明显高于正常对照组，包括我们熟知的白细胞介素（IL）-13。
随后，该研究分析了我们最常用的评估BP严重程度的“标志物”与差异表达蛋白之间的相关性。结果显示，IL-24与BPDAI的相关性最为明显（R=0.561，p=0.0009），且相关性较BP180 IgG与BPDAI之间的更强（R=0.353，p=0.029；图2b）。
图2.（a）火山图显示了BP和正常对照组之间差异表达的炎症因子，红色表示上调因子，蓝色表示下调因子，对多重统计检验应用了错误发现率校正；（b）Spearman相关图说明了评估BP严重程度的经典标志物与BP中显著差异表达的蛋白质之间的相关性。
锁定IL-24，发现其与BP的严重程度相关！
在发现IL-24的特别之后，该研究进一步评估了21名BP患者的IL-24表达，并与22名年龄和性别匹配的健康人进行了比较，发现BP患者的IL-24水平显著升高（p=0.0014；图3c）。
此外，使用Olink的结果、根据BPDAI评分系统对IL-24的表达水平进行分层，结果显示，与轻度（0.467 ± 0.532；p=0.025）和中度（0.967 ± 0.728；p=0.005）BP患者相比，重度BP患者的血清中IL-24蛋白的水平最高（1.569 ± 1.007）（图3d）。
酶联免疫吸附试验（ELISA）的结果也表明，重度BP患者的IL-24水平最高（轻度：386.6 ± 278.5 pg/mL，中度：452.8 ± 97.59 pg/mL，重度：996.6 ± 448.6 pg/mL；F=6.769，p=0.0064；图3e）。
图3.（c）ELISA结果显示BP患者和正常对照组之间的IL-24表达水平；（d）根据BPDAI评分对IL-24水平进行分层；（e）ELISA对IL-24水平分层的分析结果
IL-24在BP发病机制中起直接作用
IL-24与BP疾病的严重程度相关，那么IL-24在BP的发病机制中起到什么作用呢？
为了探究IL-24是否会直接导致疾病进展，该研究还用了不同浓度的IL-24处理人角质形成细胞系HaCaT 48小时，结果显示，人角质形成细胞系HaCaT中的BP180水平呈剂量依赖性下降，如图4f所示，表明IL-24在BP发病机制中起着直接作用。
此外，该研究还评估了21名达到病变缓解的BP患者在糖皮质激素或联合免疫抑制剂治疗后随时间推移的IL-24水平。值得注意的是，治疗后观察到IL-24的水平明显下降（治疗前与治疗后：728.2 ± 441.5 pg/mL vs. 540.3 ± 430.0 pg/mL；p
图4 （f）Western印迹显示在HaCaT细胞中经不同浓度的IL-24刺激后，BP180呈剂量依赖性变化；（g）21例治疗缓解期BP患者类固醇或联合免疫抑制治疗前后的血清IL-24水平
IL-24拥有成为BP关键生物标志物和治疗靶点的重大潜力
总的来说，该研究证实了IL-24水平在BP患者中显著升高，并与疾病的严重程度呈正相关，说明其在疾病的发病机制中起到直接和关键的作用。IL-24处理的HaCaT细胞中BP180水平的降低表明，IL-24可能会损害角质形成细胞的功能，通过调节皮肤完整性所必需的关键蛋白质来促进BP的进展。
此外，治疗后IL-24水平的下降支持了其与活动性疾病和炎症的关联，凸显了其作为治疗靶点的潜力。当然，该研究还存在样本量小和对潜在机制的探索有限等局限性。总体而言，虽然IL-24在BP中的确切作用目前尚不清楚，但该研究结果强调了其作为疾病严重程度的关键生物标志物和有前景的药物靶点的潜力，值得对其进一步研究。
对话专家
Q1
IL-24与BP疾病严重程度呈正相关，这对BP的疾病监测和诊治有哪些重要意义？刘亚乐教授
IL-24（白介素-24）是一种在多种免疫和炎症反应中发挥重要作用的细胞因子，我们团队在国际上首次发现IL-24与BP的疾病严重程度呈正相关，这一发现对BP的监测和诊治具有重要意义，具体体现在以下几个方面：
1）疾病严重程度评估：在BP患者中，IL-24的水平升高通常与更严重的临床表现（如水疱大疱数目增多、皮肤损伤加重、炎症反应强烈等）相关。因此，IL-24可以作为一种潜在的生物标志物，用于评估BP的疾病活动性和临床进展。
2）监测疾病进展和复发：通过定期检测患者血清中的IL-24水平，可以监测BP的病情变化，尤其是在临床症状不明显或处于缓解期时。IL-24作为疾病的活动性标志物，有助于发现潜在的病情加重或复发，进而指导临床医生在病情复发之前采取干预措施，避免严重并发症的发生。
3）治疗效果评估：IL-24的水平变化也能够反映治疗的效果。在治疗过程中，如果IL-24水平明显下降，可能提示治疗有效，疾病得到了控制；而如果IL-24水平持续升高，则可能提示治疗效果不理想，需要进一步优化治疗策略。这种动态监测能够帮助医生及时调整治疗方案，提高治疗的精准性。
4）靶向治疗的潜力：如果进一步的研究能够深入明确IL-24在BP发病机制中的具体作用，IL-24或许可以成为靶向治疗的一个潜在靶点。通过调节IL-24的表达或功能，可能能够缓解BP的症状，减少炎症反应和皮肤损伤，为BP的治疗提供新的思路。
Q2
IL-24是如何在BP的发病中起作用的？
刘亚乐教授
由于IL-24参与BP是我们首次发现，而我们目前只进行了初步的发病机制探究。因此，对于这个问题，我们是在综合初步结果和IL-24相关文献进行推测，未来也希望对其进行验证。
IL-24可能通过以下几种机制介导BP的发生和发展：
1）促进免疫炎症反应：BP的发病机制涉及免疫系统错误地识别皮肤基底膜抗原（如BP180和BP230）并产生自体抗体。这些抗体通过激活补体系统和炎症细胞，导致皮肤损伤和大疱形成。IL-24在该过程中可能通过调节免疫细胞的活化与功能，特别是Th2细胞反应（与BP相关的免疫反应）来促进这一免疫失调反应[2]。此外，IL-24作为一种促炎细胞因子，还能够激活多种免疫细胞，特别是T细胞、巨噬细胞等，促进这些免疫细胞的活化和分泌炎症因子，导致皮肤的免疫炎症反应[3]。2）破坏真表皮连接：目前研究发现IL-24可以破坏皮肤完整性[4]，我们的研究发现IL-24干预的角质形成细胞中BP180表达下调，提示IL-24还可能通过消耗BP180，破坏真表皮连接，导致表皮下水疱形成。
3）促进皮肤细胞的增殖和凋亡：IL-24在某些情况下能够促进细胞的增殖，同时也具有诱导凋亡的作用[5]。BP患者的角质形成细胞常常因免疫攻击而受到损伤，而IL-24可能通过影响这些细胞的增殖与凋亡过程，调节皮肤的修复和损伤反应。在BP的发病过程中，皮肤细胞的异常增生和凋亡可能导致皮肤屏障功能的损害，进一步加剧病情。
4）促使炎症因子产生：IL-24还能够通过激活各种炎症信号通路，促进其他促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α等）的释放[6]。这些细胞因子可以进一步增强局部的炎症反应，促进皮肤损伤的扩展。此外，IL-24的上调可能与BP的急性期症状（如皮肤红斑、丘疹、糜烂等）相关。
5）与其他免疫因子协同作用：IL-24可能通过与其他免疫细胞因子（如IL-6、IL-17等）相互作用，增强局部免疫反应[2]。这些因子的上调可能共同促进BP的发生和发展，使皮肤损伤更加严重。
Q3
您团队未来针对IL-24与BP疾病还有哪些进一步的探索研究？
刘亚乐教授
未来针对IL-24与BP的探索研究其实与问题2密切相关，结合其可能的机制进行深入探究和未来成果的转化：
1） IL-24在BP发病机制中的具体作用，涉及①IL-24在免疫反应中的作用：探究IL-24如何调节免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞、树突状细胞等）的激活和分泌细胞因子，从而影响BP的免疫损伤过程；②探究IL-24在BP患者中的免疫学特征，如其对免疫耐受性及抗体产生的影响；③IL-24与其他细胞因子的交互作用：深入研究IL-24与其他免疫细胞因子（如IL-6、IL-17、TNF-α等）及其信号通路的相互作用，如何共同调节BP的免疫炎症反应。
2）IL-24作为临床生物标志物的潜力：由于IL-24与BP的疾病活动性呈正相关，未来的研究可以进一步探讨IL-24作为BP生物标志物的潜力。具体研究方向包括①IL-24水平作为疾病活动监测工具：通过定期监测IL-24水平，评估BP患者的疾病活动性，判断病情是否稳定或加重，从而为治疗方案的调整提供依据。②IL-24作为预后标志物：评估IL-24水平是否能够预测BP的临床进展和治疗反应，帮助临床医生预测患者的预后和治疗结果。
3）IL-24的靶向治疗研究：IL-24作为BP发病的潜在介导因子，其在临床治疗中的应用前景广阔。未来研究可以集中在以下几个方向：①IL-24抑制剂的开发：通过小分子抑制剂、单克隆抗体或其他生物制剂，抑制IL-24的活性或其信号通路，减轻BP患者的免疫炎症反应。这种靶向治疗有可能成为一种新的治疗策略，特别是对于传统治疗难以控制的重症患者。②联合治疗方案：IL-24抑制剂可以与现有的治疗方法（如糖皮质激素、免疫抑制剂、JAK抑制剂等）联合使用，以提高治疗效果并减少副作用。这类联合疗法需要通过临床试验进一步验证其安全性和有效性。
专家简介
夏育民 教授
西安交通大学第二附属医院 主任医师、教授、博士生导师
担任二附院科研部主任、皮肤病学研究所副所长
中国免疫学会皮肤免疫分会委员
《Trends in Immunotherapy》Editor
The Asian Society for Psoriasis (ASP)，Board of Directors《中国皮肤性病学杂志》常务编委
主持国家自然科学基金项目7项（含重点项目）、国家重点研发计划课题1项。在J Am Soc Nephrol、J Autoimmun、Gut Microbes、J Invest Dermatol、Br J Dermatol等SCI杂志发表论文100余篇2022年获得陕西高校科技成果奖一等奖、中华医学科技奖三等奖
专家简介
主治医师、副研究员、学术型博士生导师、陕西省科技新星、UCSF博士后
中国医疗保健国际交流促进会皮肤医学分会委员
中华预防医学会皮肤病与性病预防控制委员会慢病管理学组组员
主持国家自然科学基金2项及省部级项目4项；参与发表SCI论文40余篇，其中以第一/通讯（含共同）作者发表SCI论文18篇，包括Sci Immunol、Cell Rep Med、Br J Dermatol、J Autoimmun、JEADV和J Invest Dermatol等；研究成果获得陕西省高等学校科学技术奖二等奖（2024-1/7）快来“医生站网页版”瞧一瞧👇
来源：医学界皮肤频道一点号
