摘要：结节性硬化症（TSC）相关癫痫是神经科学领域备受关注的难题，其高发病率与高难治性严重影响患者生活质量。深入探究TSC相关癫痫的致痫机制，对于优化临床治疗策略、改善患者预后具有重要意义。

结节性硬化症（TSC）相关癫痫是神经科学领域备受关注的难题，其高发病率与高难治性严重影响患者生活质量。深入探究TSC相关癫痫的致痫机制，对于优化临床治疗策略、改善患者预后具有重要意义。

鉴于此，《神经时讯》特邀首都医科大学附属北京儿童医院的梁树立教授为我们系统阐述TSC相关癫痫的最新研究进展，旨在为该领域的进一步研究和临床实践提供全面且深入的理论依据，助力推动相关治疗的发展与突破。

01、TSC概述

TSC是一种发病率为1/23 000~1/6000的神经皮肤综合征，呈常染色体显性遗传（70%散发），主要致病基因包括位于9q34的TSC1（占12%）和16p13.3的TSC2（占73%），另有15%为非TSC突变。TSC源于外胚层器官发育异常，常导致多脏器受累，以面部血管纤维瘤、癫痫发作及智能减退为主要临床特征，脑病变是致残致死的重要原因。

在中国，TSC1基因突变占22%，TSC2基因突变占67%，11%未发现基因突变，且TSC2患者癫痫和癫痫性痉挛更常见，结节更多，癫痫起病年龄更早，表型子代比父代更重。脑内主要病灶有室管膜下钙化灶（85%）、皮质结节（73%）和室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA，8%），主要神经系统常表现为低智商，癫痫性痉挛是精神发育迟滞的主要原因。

02、形成机制与发病率

TSC的致病与mTOR通路密切相关，基因异常影响细胞的生长、代谢、迁移等过程，导致脑部病变。我国统计ICU治疗的TSC婴儿中76%有癫痫，癫痫起病年龄中位数为8个月；379个中国TSC患者中癫痫占84%，癫痫性痉挛46%，局灶性癫痫53%，难治性癫痫54%。TOSCA研究回顾性估计，法国TSC患病率为5.19/100 000，其中70%患者患有TSC相关癫痫，发病率为0.44/100 000。麻省总医院数据显示85.2%的TSC患者经历过至少一次癫痫发作，99.2%之后发展为癫痫，62.5%发展为难治性癫痫。

03、外科切除机制

癫痫发作与TSC的关系：癫痫发作是脑部神经元异常活动引起的短暂性发作性症状或体征，TSC中的气球样细胞、异形神经元本身可引起癫痫发作，关键在于确定致痫结节，定位与定界同样重要。

切除方法对术后影响：不同切除范围对术后无发作有影响，如对于单致痫结节患者，单纯结节切除术和结节切除加脑叶切除术的术后无发作率在不同随访时间有所差异；对于2～3个致痫结节患者，多种切除方式的效果也不同。切除范围越大，术后无发作的可能性越高。例如，在一项研究中，对患者进行不同切除范围的手术，术后1年、4年和10年随访发现，切除范围更广泛的患者无发作率相对较高。

04、可能的致痫机制

mTOR与TSC及其癫痫：mTOR通路在TSC相关癫痫中起重要作用，多种基因突变（如TSC1/2、递质受体基因、性腺细胞基因、离子通道基因等）通过影响细胞发育、突触重塑等过程，导致神经元功能异常，进而引发癫痫发作。

表观遗传学与TSC相关癫痫：对TSC患者致痫结节和非致痫结节皮质标本进行LncRNAs转录组学分析，发现LncRNANEAT1在致病结节高表达。其功能通过反式或顺式方式作用于蛋白编码靶基因实现，高表达靶基因主要富集在炎症信号通路，低表达靶基因主要富集于氧化应激和钙离子通道。构建结节性硬化小鼠模型实验表明，高表达LncRNANEAT1小鼠癫痫发作频率高，低表达组认知损害更轻。

免疫炎性机制与TSC相关癫痫：神经炎症反应与癫痫密切相关，形成恶性循环。外在因素导致脑细胞损伤时，HMGB1从细胞内释放，与TLR4结合引发癫痫发作和神经细胞损伤，同时刺激促炎细胞因子释放。对结节性硬化患者致病结节和非致病结节标本及模型鼠脑皮质标本检测发现，HMGB1、TLR4、IL-1β、IL-1R在两者间存在统计学差异。干预HMGB1和IL-1β可减轻炎症反应降低癫痫发作频率，HMGB1可能是潜在的癫痫生物标志物和靶向抗癫痫药物。

缝隙连接与TSC相关癫痫：炎症、氧化应激等刺激可通过缝隙连接影响细胞间钙波、谷氨酸等物质的传递，进而影响癫痫发作。涉及多种信号通路和分子机制，如Wnt信号通路、Cx43等在其中发挥作用。

其他机制与TSC相关癫痫：离子通道机制和氨基酸机制也可能与TSC相关癫痫有关，例如钾离子通道、谷氨酸受体等的异常可能参与癫痫发作过程。

05、脑网络致痫机制

皮质-丘脑网络：研究采用来自ABIDE数据库的正常对照和符合入组标准（有TSC相关癫痫、应用多种ASMs仍发作、4～16岁等）的TSC患者，通过静息态功能磁共振成像等扫描获取数据。发现致痫结节与丘脑等脑区的功能连接存在异常，如与前丘脑核团、中央中核、内侧背核、壳核的功能连接在致痫结节与正常皮质、非致痫结节比较中有不同程度的改变，且致病结节的二次投射显示其对双侧前头前部影响明显，这可能与TSC患者双侧前头前部痫样放电多见有关。

皮质-皮质网络：基于病灶网络映射的风险分数预测模型和基于功能网络和机器学习的功能预测模型等研究表明，皮质-皮质网络在TSC致痫机制中也有重要作用，可通过分析功能连接等数据对癫痫发作风险等进行预测。

06、回顾与总结

结节性硬化症相关癫痫是病变相关性癫痫，且在磁共振成像检查中呈现阳性表现，癫痫发生率高且难治性比例高。其病变内异形神经元细胞可引起癫痫发作，推荐全切除与扩大切除病变及其临近皮质。除mTOR机制等外，表观遗传学、免疫炎性机制、缝隙连接等多种机制以及皮质丘脑网络、皮质皮质网络均可能参与其致痫机制。对TSC相关癫痫致痫机制的深入研究将有助于进一步提高临床治疗效果，改善患者的生活质量。未来还需要更多的研究来深入探索这些机制，为开发更有效的治疗方法提供依据。

梁树立 教授

首都医科大学附属北京儿童医院

医学博士、主任医师、教授、博士研究生导师。首都医科大学附属北京儿童医院功能神经外科主任、癫痫中心执行副主任。中国抗癫痫协会常务理事、青年委员会主任委员CAAE结节性硬化与罕见病专业委员会副主任委员中国医师协会神经调控专业委员会常务委员兼青委副主任委员中国医师协会神经监测专家委员会委员北京脑电图与电生理委员会常务委员北京抗癫痫协会副会长。

牵头编写《结节性硬化症相关癫痫外科治疗的中国专家共识》等共识3部，参与临床指南和专家共识5项，提出癫痫术前量化评分筛选标准、联合手术方案、结节性硬化症的手术治疗、低智商和合并精神障碍癫痫的手术治疗，术前综合定位方案等。倡导通过规范化的诊疗，为患儿提供最佳的治疗方案。承担国家自然科学基金4项 北京自然科学基金、北京市科技新星培养计划等4项，军队及省级课题6项。获得国家专利6项。在BRAIN、Brain Stimulation、Epilepsia、Seizure、《中华神经外科杂志》、《中华神经医学杂志》、《中华小儿外科杂志》等杂志发表文章100余篇，其中62篇被SCI收录。

来源：神经时讯一点号