摘要：2024年12月31日，中国医学科学院基础医学研究所杜文静团队在Developmental cell《发育细胞》发表了“The de novo synthesis of GABA and its gene regulatory function control
编者按：2024年12月31日，中国医学科学院基础医学研究所杜文静团队在Developmental cell《发育细胞》发表了“The de novo synthesis of GABA and its gene regulatory function control hepatocellular carcinoma metastasis（GABA的从头合成及其基因调控功能控制肝癌转移）”的研究论文。该研究解析了肝癌（HCC）中γ-氨基丁酸（GABA）的从头合成途径，揭示了神经递质GABA作为一种oncometabolite促进HCC转移的功能及机制，提出了肿瘤感知神经递质GABA的新理论。
基础医学研究所杜文静教授、华中科技大学贺晓静教授和北京协和医院赵海涛教授为论文共同通讯作者。杜文静课题组的助理研究员李莉博士、康有力硕士（已毕业）和程润宁硕士（在读）为论文的共同第一作者。
一、研究背景
GABA是哺乳动物中枢神经系统（CNS）中的主要抑制性神经递质，但也存在于多种非神经组织中，包括周围神经和内分泌系统。近年来有研究发现GABA也存在于某些肿瘤包括肿瘤微环境（TME）中，通过作用于肿瘤细胞或免疫细胞表面的受体，激活下游信号通路，调控肿瘤生长。在神经系统中，环境中的GABA 水平受到高亲和力钠依赖性GABA转运体的严格控制，但GABA转运体是否在肿瘤中发挥作用仍不清楚。此外，有些肿瘤细胞能够合成GABA，然而肿瘤细胞内能否以及如何感知GABA尚未可知。因此，确定GABA转运体对TME中GABA调控肿瘤的作用，肿瘤细胞从头合成GABA的代谢途径，以及肿瘤细胞如何感知GABA的机制，将为开发肿瘤治疗的新靶点提供思路。
二、研究详情
在该研究工作中，团队首先在不同疾病阶段的 HCC 患者样本队列中明确了GABA的积累与 HCC 进展和转移呈正相关。通过构建尾静脉注射肺转移、肝原位注射转移等多种小鼠肿瘤转移模型，发现GABA可以促进HCC的转移。敲降GABA转运体SLC6A12后补充GABA，并不能挽救HCC的转移，然而抑制或敲降GABA受体并不会影响GABA促进HCC转移的功能，说明GABA通过其转运体SLC6A12进入肝癌细胞内促进HCC转移，而不是通过传统意义上的细胞表面受体发挥作用。
GABA可以从谷氨酰胺（glutamine）由谷氨酸脱羧酶（GAD1、GAD2）代谢产生，或者从腐胺（putrescine）通过二胺氧化酶（DAO）和醛脱氢酶（其中ALDH9A1是主要形式）合成。团队通过基因表达检测发现，在包括HCC在内的23种癌细胞系中，ALDH9A1的表达远远高于GAD1。分别用[U5-13C]-glutamine或[U4-13C]-putrescine培养细胞通过代谢流检测发现，ALDH9A1 的耗竭降低了来自putrescine的 m+4 13C 标记GABA的比例，表明ALDH9A1 是 HCC中负责从putrescine合成 GABA的主要代谢酶。敲低ALDH9A1显著抑制HCC的转移，而外源添加 GABA能挽救HCC的转移能力，表明 ALDH9A1通过其产生GABA促进了HCC转移。详细的分子机制研究发现，GABA能够直接结合β-catenin，并且更倾向于与未磷酸化的β-catenin相互作用，阻断其S33位的磷酸化，抑制泛素化降解，从而加强β-catenin蛋白稳定性与入核，最终通过Wnt/β-catenin信号通路的激活促进HCC的转移。当β-catenin被抑制时，GABA失去了促进HCC转移的能力。更为有趣的是，团队发现β-catenin转录上调SLC6A12，GABA -β-catenin-SLC6A12通路存在正反馈回路，即：外源添加GABA导致 β-catenin稳定，进而上调 SLC6A12 的表达，导致更多的 GABA被转运到细胞中以稳定β-catenin。
GABA促进肝癌细胞转移侵袭的功能机制示意图
总结
综上所述，本研究解析了HCC中 ALDH9A1 介导从腐胺从头合成 GABA的代谢通路，阐明GABA是一种促进肝癌转移的oncometabolite，发现GABA-β-catenin-SLC6A12正反馈回路在HCC转移中的重要作用，揭示β-catenin可能是HCC内GABA的天然感受器，通过感知GABA的水平来调节肿瘤细胞的命运决定。总之，这些发现提供了一种通过阻断GABA合成或阻止其转运来抑制HCC 转移的潜在治疗方法。
值得注意的是，GABA目前被广泛用作各种市场上的功能性食品配料，由于其具有改善情绪、睡眠或缓解焦虑等的作用，许多人将GABA作为保健品服用。本研究结果提醒人们在考虑服用GABA时需要谨慎，特别是癌症患者。
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来源：医悦汇一点号
