关注化疗相关性贫血，提升肿瘤综合管理质量

摘要：《“健康中国2030”规划纲要》中明确提出“到2030年，要实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，总体癌症5年生存率提高15%”，如今重视肿瘤患者群体，对其进行综合的、全程的规范化管理成为必然趋势。

作者：秦叔逵

单位：中国药科大学第一附属医院（南京天印山医院）

《“健康中国2030”规划纲要》中明确提出“到2030年，要实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，总体癌症5年生存率提高15%”，如今重视肿瘤患者群体，对其进行综合的、全程的规范化管理成为必然趋势。

为了达成该目标，政府卫生管理部门和专业学术组织已经制定了一系列常见肿瘤诊疗规范和临床路径，并且积极宣传推广；同时提倡高度重视肿瘤患者的生存质量，推动全方位提升肿瘤治疗效果。化疗相关性贫血（CIA）作为抗肿瘤治疗中常见的并发症，常常干扰抗肿瘤治疗，影响患者生活质量及生存状况，是肿瘤综合管理过程中的重要一环。

CIA现状不容忽视，规范管理亟待加强

CIA通常是由于化疗药物的毒性作用而引发的贫血，其发生机制涉及骨髓抑制、肝肾毒性、胃肠道功能以及营养障碍等方面，是恶性肿瘤患者进行化疗时常见并发症之一。中国有400万~500万实体瘤患者，其中约75%的患者需要接受化疗，而这些患者中有78.8%的患者在治疗期间可能会出现CIA，并且随着疗程延长、化疗次数和累计剂量的增加，CIA的发生率会相应增高。

贫血对肿瘤患者具有多重危害：中重度的CIA会影响化疗方案的正常施行，可能迫使临床上降低化疗剂量强度和（或）密度；贫血常导致肿瘤组织缺氧和治疗抵抗，也会削弱放化疗的效果；此外，贫血还会降低患者的生活质量，增加疾病治疗负担，严重者将显著降低生存期。

宋正波等为了解我国恶性肿瘤患者的贫血发生率及贫血治疗状况，对全国97家医院成年恶性肿瘤患者进行了开放性、多中心、单次探访、非干预性的横断面调查。研究者通过回顾患者病史，填写贫血调查表格，收集肿瘤类型、疾病分期、肿瘤治疗情况等相关数，根据美国国立癌症研究所（NCI）的贫血分级标准将血红蛋白（Hb）水平分为5级，以评估贫血的严重程度。共纳入来自全国97家医院的7324例有效病例，患者平均Hb为（114.36±19.60）g/L,贫血发生率为49.24%（3606/7324例），其中1级贫血占28.84％，2级贫血占15.91%，3级贫血占3.66％，4级贫血占0.83％。不同肿瘤类型中，泌尿系统肿瘤伴贫血发生率最高（62.89％），其次是妇科肿瘤（60.32％）和胃肠道肿瘤（51.13％）。在这些贫血患者中，高达92.84％未给予任何纠正贫血的措施和治疗；在接受贫血治疗的患者中，促红细胞生成素（EPO）治疗的比例为44.96％，输血治疗的比例为31.39％，铁剂治疗的比例为6.59％。作者认为目前国内肿瘤相关性贫血发生率较高，但相应的贫血治疗率极低，应加强肿瘤患者的贫血管理。

新近，詹思延等报告了一项对于中国实体瘤患者CIA的真实世界研究，结果表明：在首个化疗疗程期间，实体瘤患者的CIA发生率达到43.8%，而导致化疗剂量降低或者延迟（DDR）的发生率接近60%，进一步分析显示CIA是DDR的独立危险因素。

另外其他多项临床研究表明，CIA使患者死亡风险增加，中位生存期下降；同时，CIA患者的生活质量与血红蛋白水平显著正相关，还可导致不同程度的心理和社会功能障碍（包括乏力、认知功能下降、抑郁等）。因此，CIA可以严重影响患者生存质量，促进肿瘤进展，甚至危及生命，并且加重了社会经济负担，加强临床治疗十分重要。

应对CIA治疗挑战，多措并举共谋新篇

美国国家综合癌症网络（NCCN）专家组建议：肿瘤患者的Hb水平≤110 g/L时，应该及时进行贫血评估；此外，对于化疗前、后患者的Hb水平降幅≥20 g/L的也应予以关注。原则上当Hb≤80 g/L时，不建议患者进行化疗，需要首先考虑积极纠正贫血。目前，CIA的常用治疗手段，包括成分输血、应用促红细胞生成刺激剂（ESA）、补充铁剂、维生素以及营养支持等。然而，在我国临床医务人员以及患者对于CIA仍然缺乏应有的重视，存在巨大的医疗需求及治疗缺口，总体治疗率较低，接受肿瘤贫血标准治疗（ESA、铁剂、输血）的患者比例还不到10%，显著地低于欧洲癌症贫血调查显示的38.9%的治疗率。

成分输血（输注红细胞）是临床上治疗CIA重度贫血的主要治疗方式。尽管输血可使 Hb 水平迅速升高，但是持续存在的恶性肿瘤，以及使用具有细胞毒性的化疗药物，可导致患者红细胞生成反应钝化，Hb 可能较快地又会降至输血前水平，因此治疗过程中 Hb 的波动较大，且疗效维持时间比较短；同时，患者会暴露于与红细胞输注相关的铁过载、病毒传播以及血栓形成等风险之中。此外，血源供应非常有限，据研究预测：到2036年，我国血源的供应量将减少16%，而需求量将增加33.1%。因此，在我国启动输血治疗的时机（要求Hb＜60 g/L）明显晚于美国和欧洲（美国Hb＜80 g/L或70 g/L，而欧洲Hb＜70~80 g/L），这也在一定程度上显著地影响了患者的生存质量。考虑到临床用血的逐步规范和血源日趋紧张，以及输血治疗的上述风险，因此原则上不主张以输血作为肿瘤患者纠正CIA首选的常规治疗手段。

尽管ESA早已获准用于治疗CIA并且具有一定的疗效，但其使用受到血清EPO水平影响，比如当患者总体血清EPO水平＞200 mU/ml时不推荐使用；同时，可能促进肿瘤生长。此外，肿瘤患者往往存在微炎症状态，可引发功能性铁缺乏，在这种情况下ESA的疗效往往受到影响。在临床可及性方面，由于ESA需要采取皮下或静脉注射、必须在医院用药，药品需要冷链运输和冷藏存储（2℃~8℃），在临床用于治疗CIA时，可及性和便捷性受到限制。静脉应用铁剂存在需住院或门诊用药、容易引起注射部位疼痛、过敏反应较多等问题。

在上述詹思延等对于中国实体瘤患者CIA的真实世界研究中，同时评估了CIA的发生率及治疗现状。结果表明，贫血患者中，接受促红细胞生成素（TPO）、口服铁剂、静脉铁剂和输注红细胞治疗（含联合应用）的比例，分别仅为4.1%，3.9%，2.9%和3.0%，高达88.6%的患者并未接受这些抗贫血治疗。治疗率偏低的原因是受到了现有治疗药物和方案等的不利影响，具体包括可及性、安全性、耐受性以及依从性问题。因此使得多数患者的CIA没有获得及时、规范、充分的治疗，对抗肿瘤治疗，患者生存质量和预后均产生负面干扰。所以，临床上急需开发更加有效、安全、便捷的新型药物，用于治疗CIA，积极改善肿瘤患者的生活质量。

2018年，一款新型的口服小分子药物罗沙司他，在我国获得国家药品监督管理局（NMPA）批准进口和上市，用于治疗慢性肾脏病患者的肾性贫血。6年来，罗沙司他应用于100万肾病患者，显示了良好的有效性和安全性。目前罗沙司他已在我国完成治疗恶性实体肿瘤化疗相关性贫血的Ⅲ期临床研究，获得预期的结果。其他还有一些处于研发阶段的贫血治疗药物，包括CDK4/6抑制剂，以铁代谢为靶点的药物（如：乳铁蛋白，铁调素拮抗剂和抗IL-6抗体等），以及转化生长因子‑β/激活素Ⅱ型受体通路，如Sotatercept/ACE‑011，一种可溶性激活素受体 2A (ACVR2A) 型 IgG Fc 融合蛋白等。期待在不远的将来，有更多的可用于CIA治疗的新型药物通过规范的临床研究，获得成功，造福于广大肿瘤患者。

参考文献：

中国临床肿瘤学会指南工作委员会. CSCO肿瘤相关性贫血临床实践指南2024[M]. 北京:人民卫生出版社. 2024.

2.沈岚，陆舜，化疗相关性贫血[J]. 中华内科杂志. 2023, 62(3): 242-246.

3.宋正波，陆舜，冯继锋，等. 中国肿瘤相关性贫血发生率及治疗现状的流行病学调查研究[J]. 中国肿瘤,2019,09:718-722.

4. Chen YC, Liu W, He N, et al. ISPE 2024. Poster #795.

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