乳标视界丨CA15-3，数值异常=患上乳腺癌？

摘要：糖类抗原15-3（CA15-3）是一种由单克隆抗体所识别的肿瘤标志物，其研究历史可以追溯到20世纪80年代。随着研究的深入，以CA15-3为代表的肿瘤标志物的升高水平已被用于预测乳腺癌患者复发的可能性，并作为评估晚期疾病治疗反应的辅助工具，时至今日，CA15-

●前言

糖类抗原15-3（CA15-3）是一种由单克隆抗体所识别的肿瘤标志物，其研究历史可以追溯到20世纪80年代。随着研究的深入，以CA15-3为代表的肿瘤标志物的升高水平已被用于预测乳腺癌患者复发的可能性，并作为评估晚期疾病治疗反应的辅助工具，时至今日，CA15-3已成为重要的体检项目应用于临床实践。

那么，CA15-3之于乳腺癌有何意义？指标数值的异常又提示哪些疾病特征呢？本文，跟随医脉通小编一起来了解一下CA15-3的前世今生吧！

CA15-3的生物学功能

在1984年，Hilkens等人1通过从人乳脂肪球膜上的糖蛋白MAM-6中制备出一种小鼠单克隆抗体（115-DB）。同年，Kufe等人通过研究肝转移乳腺癌细胞膜，成功制备出另一种单克隆抗体（DF-3）。由于两者的相关性，这一标志物被命名为CA15-3。

上皮是一种具有顶端-基底极性的单细胞层，通过横向连接形成整体。由于其体内定位的特殊性，上皮细胞极易受到外部环境的影响，因此需要复杂且完善的防御机制来维持其完整性。CA15-3是一种粘蛋白，属于由MUC1基因编码的糖蛋白家族2。MUC1相关蛋白是粘蛋白家族中的一种重要成员，是高度糖基化的大型蛋白质。MUC1是最具特征的跨膜粘蛋白，包含数量可变的高度糖基化的20个氨基酸串联重复序列（VNTR）、一个SEA结构域（位于细胞外）、一个跨膜结构域和一个72个氨基酸的细胞质尾结构域3。这类粘蛋白位于上皮细胞的外侧，早在后生动物进化的早期就已出现并形成跨膜结构，参与脊椎动物上皮细胞的保护、修复和存活2。

在健康组织中，MUC1主要通过其胞外结构域发挥屏障保护作用。膜结合的MUC1通过其细胞外SEA结构域充当物理屏障，有助于调节转移过程中的细胞脱落和粘附；保护上皮细胞的顶端细胞膜免受破裂、有害环境和免疫攻击；提供对刺激的抵抗力；通过受体屏蔽抑制免疫反应；并作为入侵病原体的诱饵受体。此外，MUC1还参与润滑、维持细胞表面水合作用和防止降解酶的侵蚀（图1左）3。

在癌症相关的MUC1中，其结构发生了显著变化——由于上皮细胞极性缺失而过表达，糖基化侧链变得不完整并形成新的侧链（如Thomsen-Friedenreich（TF或T）、Tn和唾液酸-Tn（STn）），并暴露出核心肽（图1右）3。同时，其功能也发生了显著变化，并且与多种上皮癌的治疗和进展密切相关。MUC1通过充当免疫调节开关，在不同的感染诱导的癌症中可以起到促炎或抗炎的作用。

图1. 正常组织与肿瘤组织中的MUC1示意图3

CA15-3与乳腺癌

在乳腺癌中，上皮细胞的转化和极性丧失导致MUC1过表达，这进一步诱导Crumbs同源物3（CRB3）的表达，并抑制Yes相关蛋白（YAP）和YAP/β-连接蛋白介导的Myc表达。MUC1-C的过表达可对应激诱导的细胞凋亡产生抵抗4。

一般而言，医学检测报告中CA15-3的正常参考水平为0-25U/mL，尽管目前美国临床肿瘤学会（ASCO）5和美国国家综合癌症网络（NCCN）6指南并不建议将CA15-3用于常规肿瘤监测，特别是部分伴有远处转移的乳腺癌患者，但其升高水平已被用于预测乳腺癌复发风险，并作为评估晚期疾病治疗反应的辅助工具2。

既往研究表明，术前CA15-3水平与早期乳腺癌患者的预后具有显著且独立的相关性2。高CA15-3水平的患者在无病生存期（DFS）和总生存期（OS）方面的预后显著差于低水平患者，这可能与较重的隐匿性疾病负担有关。此外，随访期间的CA15-3水平已被证明能够预测肝脏和骨骼转移的发生。该现象在生物学上具有合理性，因为在许多腺癌中，粘蛋白在细胞质和细胞表面以糖基化不足的形式异常过表达，并“脱落”进入循环系统，疾病进展可能伴随着血清中大糖蛋白水平的增加。

多变量分析进一步表明，CA15-3是乳腺癌患者首次复发的独立预测因子，同时也是晚期乳腺癌患者的重要预后指标。然而，其在监测无明显疾病患者中的作用尚未明确，需要进一步研究和验证2。

图2. 肿瘤细胞中CA15-3的生物学改变3

CA15-3的相关研究

CA15-3升高对血清CA15-3水平正常的早期乳腺癌患者的预后影响7

背景：CA15-3是临床上广泛使用的乳腺癌血清肿瘤标志物，作为一种无创且易获得的肿瘤标志物，用于即时诊断、监测和预测乳腺癌复发。

方法：本研究是一项回顾性队列研究，纳入了2000-2016年期间在单一综合机构接受根治性手术的乳腺癌患者，CA15-3水平在0-30U/mL之间。

结果：研究共纳入11452例患者，平均年龄49.3岁。中位随访5.8年，23.3%患者CA15-3水平较基线值升高≥1个标准差（SD）。共有790例患者在研究期间疾病复发。与CA15-3水平稳定群体相比，CA15-3水平升高群体的复发风险比（HR）为1.76（95%CI，1.52-2.03）。此外，对于CA15-3升高≥1SD的患者，其复发风险显著高于CA15-3水平未升高的患者（HR，6.87；95% CI，5.81-8.11）。在敏感性分析中，CA15-3水平升高患者的复发风险始终高于CA15-3水平未升高患者，所有肿瘤亚型中均观察到一致的趋势。

结论：本研究结果表明，早期乳腺癌患者中CA15-3的升高，即使初始血清CA15-3水平正常，也会对其预后产生显著影响.

早期乳腺癌患者预后8

本研究纳入1998-2005年间在欧洲肿瘤研究所接受连续手术的2005例乳腺癌患者，通过基线CA15-3值探讨复发模式。

结果显示，患者平均CA15-3为17.0 U/ml，且与年龄、肿瘤大小、淋巴结受累、Ki-67标记指数、分级、HER2表达、分子亚型和血管周围浸润均相关。

进一步分析表明，术前CA15-3水平与远处转移[>20 U/ml vs. ≤20 U/ml，HR：1.34（95% CI 1.15-1.56）]和死亡[>20 U/ml vs. ≤20 U/ml，HR：1.30（95% CI 1.11-1.53）]均独立相关。当以CA15-3作为连续变量分析时，观察到从最低值到15-20 U/ml的转移和死亡风险相对恒定，而在超过此范围后，随着CA15-3水平增加，风险显著上升。

CA15-3为预测转移发生提供了重要参考信息。在可手术的乳腺癌患者中，术前CA15-3是疾病转移和死亡的独立预后因素，应在辅助治疗中考虑检测CA15-3水平变化。

联合其他标志物作为乳腺癌复发预测因子9

背景：本项荟萃分析合并了7项国际乳腺癌研究组试验数据，主要探讨CA15-3与碱性磷酸酶（ALP）作为生物标志物预测乳腺癌复发的精准性，主要终点为无复发生存期（RFS）。

方法：分析包含3953例在RFS期间进行一种或多种CA15-3和ALP测量的患者。若CA15-3值超过30U/ml或较首次记录值增加超过50%，则判定为CA15-3异常；ALP记录为正常、异常或模棱两可。

结果：784例患者（20%）发生疾病复发，其中274例（35%）患者在复发前出现一种或多种CA15-3异常，35例（4%）患者出现一种或多种ALP异常。CA15-3异常的患者复发风险增加30%（HR=1.30；P=0.0005），而ALP异常患者的复发风险无显著增加（HR=1.04；P=0.82）。任一生物标志物异常的患者复发风险显著增加（HR=2.40；P

结论：CA15-3在预测乳腺癌复发方面优于ALP，同时使用两种生物标志物可以提供更准确的早期复发参考信息。

总结与未来展望

CA15-3作为一种重要的生物标志物，广泛应用于监测乳腺癌患者的治疗反应和疾病进展。近年来的研究表明，CA15-3不仅在乳腺癌的早期诊断中具有显著的应用价值，还与患者的预后密切相关。

此外，研究者还在探索将CA15-3与其他肿瘤标志物结合使用的潜力，以提高诊断的准确性和预后评估的可靠性。尽管CA15-3在乳腺癌管理中显示出良好的前景，但仍需进一步优化，未来的研究可能集中在提高CA15-3检测方法的灵敏度和特异性，以及探索其在个性化治疗中的应用潜力，旨在为乳腺癌患者提供更为全面和精准的管理方案。

参考文献：

1. Hilkens J, et al. Trends Biochem Sci. 1992 Sep;17(9):359-63.

2. Duffy MJ, et al. Clin Chim Acta. 2010 Dec 14;411(23-24):1869-74.

3. Chen W, et al. Int J Mol Sci. 2021 Jun 18;22(12):6567.

4. Bouillez A., et al. Cancer Res. 2016;76:1538–1548.

5. Germline Testing in Patients With Breast Cancer: ASCO–Society of Surgical Oncology Guideline.January 4, 2024

6. NCCN乳腺癌临床实践指南.

7. Ryu JM, et al J Breast Cancer. 2023 Apr;26(2):126-135.

8. Sandri, M.T., et al. Breast Cancer Res Treat 132, 317–326 (2012).

9. Keshaviah A, et al. Ann Oncol. 2007 Apr;18(4):701-8.

编辑：Ryland

审校：KIKI