樊东升教授：肌萎缩侧索硬化影像学和新药试验研究进展

摘要：在一项大型队列研究中，英国谢菲尔德大学Shaw等探讨了体育活动和健康水平在后来发展为肌萎缩侧索硬化症（ALS）的作用。这项发表于Neurology的研究分析了挪威一个373 696例的大型前瞻性队列。在历时27年的随访中，有504例发展为ALS。该研究得出的关

01、流行病学与疾病危险因素

在一项大型队列研究中，英国谢菲尔德大学Shaw等探讨了体育活动和健康水平在后来发展为肌萎缩侧索硬化症（ALS）的作用。这项发表于Neurology的研究分析了挪威一个373 696例的大型前瞻性队列。在历时27年的随访中，有504例发展为ALS。该研究得出的关键结论是，40～45岁时较高水平男性体育活动者与后来被诊断为ALS的概率成反比，换言之，中年时期轻度/中度的体育活动对男性有保护作用，但对女性没有；作者进一步用客观的身体健康指标——静息心率支持了这一结论，即这一年龄段较低的心率与未来较低的ALS风险相关。

利用UK Biobank的395 989例大型前瞻队列，温州医科大学附一院邓斌斌与北京大学第三医院樊东升团队分析了代谢综合征对未来发展为ALS的作用。在13.7年的中位随访期间，共记录发生了539例ALS。这项发表在Ann Neurol的研究显示，代谢综合征与ALS发生风险之间存在显著关联，且这种关联的强度随代谢异常数量的增加而增加；进一步亚组分析发现，在BMI

02、影像学研究进展

山东大学齐鲁医院焉传祝团队在Brain报道了早期ALS患者中使用扩散张量成像分析沿血管周围空间（ALPS）指数作为活体类淋巴功能的研究结果，发现与健康对照组相比，早期ALS患者的ALPS指数显著降低，且该指数与患者的临床残损和睡眠障碍显著相关。

牛津大学Thompson等在J Neurol Neurosurg Psychiatry揭示出生前的大脑结构特别是大脑白质体积与ALS风险有关。他们使用双样本孟德尔随机化方法分析了2240例结构和功能MRI脑部扫描影像衍生表型对ALS的因果效应，发现大脑半球白质体积的增加与ALS存在因果关联，此外，ALS与内囊后肢的细胞内体积分数和各向同性自由水体积分数之间存在遗传相关性。

van Veenhuijzen等对无症状的C9orf72基因突变携带者通过MRI随访，发现可区分那些后来发展为ALS或ALS伴FTD的个体。他们在Ann Neurol上报道发现，与非表型转换者相比，表型转换者（即最终发展为ALS或ALS-FTD者）的多个脑区表现出更快的萎缩速率。该结果支持C9orf72基因突变携带者的脑结构变化与ALS和ALS-FTD的临床表现之间的联系，有助于早期识别那些有更高风险发展为这些疾病的个体。

03、新药试验结果喜忧掺半

2024年3月Amylyx公司公布了苯丁酸钠-牛磺二醇复合制剂治疗ALS的3期试验结果。与安慰剂相比，接受治疗患者的主要终点及所有次要终点均未显示显著性差异，该药随即宣布退市。11月，超高剂量甲钴胺注射液Rozebalamin在日本获批治疗ALS，该药3期临床试验（JETALS）共纳入130例病程1年内的患者，结果显示，超高剂量甲钴胺治疗组16周后的ALSFRS-R评分下降较对照组减少约43%（p=0.012）。

Arimoclomol是一种热休克蛋白70的共诱导剂，动物模型显示可清除ALS异常聚集的蛋白，具有神经保护作用。由迈阿密大学Benatar牵头的国际多中心临床试验，在Lancet Neurol发表了3期试验结果，其主要终点是76周治疗期间的功能和生存综合评估得分。试验共有245例受试者随机入组，与安慰剂相比该药并未改善CAFS得分，且安全性数据显示患者或许无法耐受更高的剂量。

德国Koch等在Lancet Neurol报道了静脉应用Rho激酶抑制剂法舒地尔治疗ALS的试验，结果显示患者对法舒地尔安全性和耐受性良好，但有效性及口服给药方式可能还需更大规模人群的验证。

CD40L及其受体CD40在激活的T细胞和B细胞上的相互作用分别控制自身免疫和移植排斥中的促炎激活，Tegopurbart是一种抗CD40L抗体。PLoS Med发表了麻省总院Paganoni牵头的一项2a期试验，该研究显示Tegoprubart在ALS患者中安全且耐受良好，并显示出剂量依赖性地减少与ALS相关的促炎趋化因子和细胞因子。

郑州大学一附院团队在BMC Med发表了粪便微生物移植对ALS患者的疗效分析。共27例受试者参与了为期6个月的双盲安慰剂对照试验，两组受试者在治疗35周的ALSFRS-R评分、呼吸功能、血浆NfL等均未出现显著差异，但粪便微生物移植组便秘、抑郁、焦虑等症状有所改善。

既往研究显示ATXN2蛋白可调节TDP-43蛋白毒性，BIIB105是旨在降低ATXN2蛋白表达的一款ASO药物。在关于BIIB105的一项随机、安慰剂对照、剂量递增的1/2期试验中，共纳入99例患者。经过6个月治疗后，虽然BIIB105使脑脊液中ATXN2蛋白显著减少，但并未使NfL水平降低，也未能延缓临床结局指标的下降。而针对C9orf72突变的ASO药物BIIB078，在Lancet Neurol也报道未能在其1期试验中实现NfL水平降低和患者的临床获益。

在精准靶向治疗领域，2023年美国食品药品监督管理局批准了首个ALS基因治疗的ASO药物托夫生，2024年托夫生注射液获得欧洲药品管理局和中国CDE的批准，给SOD1基因突变的ALS患者带来希望。除NfL外，研究者还在纵向随访队列中发现Aβ42、NPY和UCHL1也随托夫生治疗发生动态变化，这些指标有望成为新的疗效评价生物标志物。与此同时，针对FUS基因突变的ASO治疗临床试验业已开始，而针对其他更罕见突变设计的ASO药物也有望通过改善“毒性获得”机制发挥治疗作用。

为加快药物试验进程，迅速回答某种治疗药物是否有效，欧美学者设计了ALS临床试验平台，包括欧洲团队主导的MND-SMART平台和美国团队主导的HEALEY平台。这些平台拟通过共享安慰剂对照组及增加中期分析和动态决策的适应性设计，同期进行多种药物试验，尽快终止无阳性趋势的试验，加速ALS药物研发。但需注意的是，ALS作为一种临床异质性很强的疾病，如何分辨疾病的异质性、在临床试验中纳入尽可能同质化的人群，在广泛入组的人群中精准筛选潜在获益者，对于平台试验是一个重要挑战。Amaral等在Nat Commun应用ClusTric对基于医院的ALS数据集进行分层，并在临床试验人群中进行验证，发现可通过简单且易于获得的临床信息将异质性患者人群分为缓慢进展、中度球段和脊髓段进展以及快速进展四组。未来，ClusTric还有望应用于诸如多发性硬化或阿尔茨海默病等其他疾病的研究之中。

另一个重要变化是，上述两个试验平台的设计均采用了综合ALSFRS-R功能评分与生存期的复合终点作为试验的主要终点指标。相比以往单一终点设计，复合终点的设置既可提高其可信度，也可以缩短试验周期，但复合终点如何权衡功能与生存两个维度的权重，尚需统计学家的支持并在更多临床试验中进行验证。

04、遗传基因的深入研究

ALS基因研究对理解发病机制和提供治疗新策略具有重要意义。继清华大学贾怡昌、中科院上海药物所高召兵及北京大学第三医院樊东升团队2023年在Cell Res报道CLCC1作为ALS的一个新致病基因之后，2024年中科院遗传发育所许执恒、首都医科大学宣武医院王朝东及四川大学华西医院徐严明团队，在Nat Commun报道携带PCDHA9纯合突变的小鼠出现与ALS病人相似的症状，进一步通过ALS患者队列证实PCDHA9也是一个ALS新致病基因。SPTLC2作为另一个近年新发现的致病基因，Dohrn等在J Neurol Neurosurg Psychiatry进一步阐明了鞘脂在青少年ALS发病机制中的作用。在一项发表于Brain的研究中，同济大学张明团队联合复旦大学华山医院团队，通过整合大规模ALS全基因组测序分析数据，揭示了NOMO1的罕见功能缺失变异负荷与ALS风险显著相关，该发现提示ALS的脑区（运动皮层）在基因转录方面的空间易感性。

对已知基因的致病机制研究也有新的进展。日本Okada等在Brain发表的一项研究发现，FUS核定位区突变可通过影响核浆转运导致模型动物和iPSC的病变，这一发现为理解FUS基因致病提供了新的思考。TARDBP作为另一个明确的ALS致病基因，Zibold等在Brain报道了该基因G376V突变可导致罕见的远端型肌病表型，肌肉活检确证了TDP-43胞浆包涵体。

05、拓展对认知损害的认识

由Abrahams牵头的多国联合团队在J Neurol Neurosurg Psychiatry发表了一项对237例患者进行认知功能定期评估的研究，发现基线认知缺陷仅在8%的患者中显现，大多数患者认知功能在疾病过程中的稳定性较好，这项结果提供了对ALS患者认知功能随时间变化的最新见解。在基因突变所致患者中，意大利Chiò团队在Ann Neurol揭示以往认为鲜有认知改变的SOD1-ALS中，高达43.9%的患者存在认知行为改变，特别是社会认知和语言领域。但与未携带基因突变的患者相比，仅在故事的移情任务方面二者存在差异。同样的Chiò团队在Neurology报道46%的TARDBP-ALS患者合并认知行为改变，其受损明显高于健康对照组，但与未携带基因突变的患者相比并无明显差异。

西班牙Carbayo等在Brain报道35.5%的ALS患者在神经病理学上同时具有额颞叶变性特征，这一比例高于以往的病理学和临床报告。他们发现这些病例中93.6%存在病理性TDP-43的聚集，其中的遗传变异更为常见，尤其是C9orf72基因。