摘要：免疫检查点抑制剂现在是癌症治疗的重要基石。程序性死亡配体1（PD-L1）及其同源受体程序性死亡-1（PD-1）的抑制剂已经获得了多种癌症类型的批准，可以作为单一疗法或联合疗法使用，然而，在不同的肿瘤类型中应用检查点抑制剂的方式略有不同。在晚期黑色素瘤中，PD-
免疫检查点抑制剂现在是癌症治疗的重要基石。程序性死亡配体1（PD-L1）及其同源受体程序性死亡-1（PD-1）的抑制剂已经获得了多种癌症类型的批准，可以作为单一疗法或联合疗法使用，然而，在不同的肿瘤类型中应用检查点抑制剂的方式略有不同。在晚期黑色素瘤中，PD-1抑制剂可单独使用，也可与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）或淋巴细胞活化基因3（LAG3）抑制剂联合使用。在非小细胞肺癌中，对于缺乏可靶向突变的患者，可根据PD-L1表达情况，为其提供细胞毒性化疗与PD-L1或PD-1（统称PD-(L)1）抑制剂的联合治疗方案。晚期肾细胞癌（RCC）患者的起始治疗包含免疫检查点抑制剂（ICIs）。目前，方案包含PD-1抑制剂联合第二种免疫检查点抑制剂（例如：CTLA-4抗体）或VEGF抑制剂，可取得包含OS在内的临床获益。
虽然一部分晚期肾癌患者可以获得持久缓解和疾病控制，但大部分患者会出现疾病进展。针对ICIs难治性患者，目前的标准治疗是VEGF抑制剂单药，这也提出了一个新的问题：序贯免疫治疗是否对晚期RCC患者有益。针对这一问题CONTACT-03研究旨在评估经过PD-1/PD-L1抑制剂治疗后进展、“再挑战”PD-1/PD-L1抑制剂的安全性和有效性的随机化III期试验。结果发表在了2023年Lancet杂志，题为“Atezolizumab plus cabozantinib versus cabozantinib for patients with renal cell carcinoma after progression with prior immune checkpoint inhibitor treatment (CONTACT-03): a multicentre, randomized, open-label, phase 3 trial”。
研究方法
CONTACT-03是一项多中心、随机、开放标签的III期研究，在北美，南美，亚洲和欧洲等15个国家的135个中心开展。招募≥18岁的免疫检查点抑制剂治疗进展的局部晚期或转移性肾细胞癌的患者，1:1随机分配接受atezolizumab（1200mg,iv,Q3w）联合卡博替尼（60mg,po,Qd）治疗或接受卡博替尼单药治疗。根据IMDC分级、国际转移性肾细胞癌数据库联盟风险组、既往免疫检查点抑制剂治疗所在线数、肾癌组织病理进行分层。两个主要终点是盲法独立中心评价的PFS以及OS；次要终点包括：研究者评估的PFS、ORR、缓解持续时间（DOR）和安全性。
研究结果
2020年7月28日至2021年12月27日，共筛选692名患者，其中522名患者进入研究，263名患者接受试验组（阿特珠单抗联合卡博替尼）治疗；259名患者接受对照组卡博替尼治疗。401名(77%)患者为男性，121名(23%)患者为女性（见图1）。截至数据截止日期（2023年1月3日），中位随访时间为15.2个月（四分位间距为10.7至19.3）。阿特珠单抗联合卡博替尼组的中位无进展生存期为10.6个月（95%置信区间[CI]，9.8至12.3），卡博替尼组为10.8个月（95% CI，10.0至12.5）（疾病进展或死亡的风险比为1.03；95% CI，0.83至1.28；P=0.78）（见图2）。阿替利珠单抗+卡博替尼组和卡博替尼组的中位OS分别为25.7个月（21.5-NE）和NE（21.1-NE）（HR=0.94，95% CI：0.70-1.27，P=0.690）（见图3）。阿特珠单抗联合卡博替尼组与卡博替尼组相比，死亡风险比为0.94（95% CI，0.70至1.27；P=0.69）。在阿特珠单抗联合卡博替尼组的262名患者中，48.1%发生了严重不良事件，在卡博替尼组的256名患者中，32.8%发生了严重不良事件；分别有6.5%和3.5%的患者因不良事件死亡（见图4）。
图1. 试验概况。
图2. PFS概况。
图3. OS概况。
图4.不良事件统计
总结和思考
CONTACT-03研究结果提示在卡博替尼联合atezolizumab并未改善临床结局，反而导致毒性增加。该结果表明对肾细胞癌患者连续使用免疫检查点抑制剂恐难获益。既往晚期RCC相关研究结果提示，对PD-1抑制剂单药治疗无应答的患者，联合CTLA-4抑制剂也不能取得获益。但是，对既往未接受过免疫治疗的患者，联合CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂可显示出明确的治疗活性。因此，最大化免疫初治治疗的方法（例如：具有不同机制的免疫治疗药物的组合），而不是序贯免疫治疗可能对ICIs难治性晚期肾癌更具有潜在价值。同时，为了筛选出可能效的新型免疫疗法，肾癌领域的专家、科研人员和企业应该考虑进行包含新型药物和新方案的一线RCC研究设计。
参考文献:
1.Pal SK,et al.Lancet . 2023;402(10397):185-195.
执行：Lya
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来源：医脉通泌尿外科
