摘要：新一代抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗经治HER2突变不可切除或转移性NSCLC的适应证先后被美国FDA和中国NMPA批准，同时系统性治疗后无标准治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性（IHC3+）实体瘤（含NSCLC）的适应证也已获得F
前言
新一代抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗经治HER2突变不可切除或转移性NSCLC的适应证先后被美国FDA和中国NMPA批准，同时系统性治疗后无标准治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性（IHC3+）实体瘤（含NSCLC）的适应证也已获得FDA批准，这为HER2突变或过表达NSCLC患者带来新希望。尽管以T-DXd为代表的ADC药物针对HER2变异晚期NSCLC领域的精准治疗探索已取得诸多进展，但针对HER2扩增NSCLC的研究仍显匮乏。面对HER2扩增NSCLC患者未被满足的临床需求，真实世界的应用证据能为我们带来有益的提示和思考。来自河南省肿瘤医院的杨森医生
分享了一例接受T-DXd治疗的HER2扩增肺腺癌病例，治疗效果令人鼓舞，该患者在已接受T-DXd治疗1年半的时间中，全身病灶明显缩小、减少，病情得到有效控制，且目前仍在治疗中。基于此，河南省肿瘤医院王启鸣教授对该病例进行精彩点评，并分享HER2扩增晚期NSCLC患者的当前治疗现状与未来发展趋势。病例分享
基本情况
姓名：杨某
性别：女性
年龄：36岁
PS评分：1分
主诉
左肺腺癌术后近5年，复发2年余。
诊疗过程
初始诊断与治疗：患者于2018 年4月接受“胸腔镜下左上肺癌根治术”治疗，病理诊断为：腺癌，中分化，腺泡型大于95％，可见胸膜侵犯。术后于2018年05月08日至2018年08月27日期间接受6周期培美曲塞+奈达铂辅助治疗。
复发与再次治疗：2022年5月28日复查CT示：左肺内及胸膜下多发结节影，考虑转移可能。再次活检确认腺癌。基因检测示ERBB2（HER2） 基因拷贝数扩增（CN:8.4）。诊断为：原发性左肺腺癌根治术后复发左侧肺内、胸膜转移 rcT3NxM1a IVa期 ERBB2扩增。
2022年6月6日至2022年09月19日期间接受6周期紫杉醇脂质体+铂类+帕博利珠单抗治疗，治疗期间肿瘤相对2022年05月有明显减小，疗效评估为部分缓解（PR）。2022年10月10日至2023年04月07日期间接受7周期紫杉醇脂质体+帕博利珠单抗维持治疗，期间新增左肺上叶结节在变大，左侧胸腔积液增多，提示疾病进展。患者疾病进展后积极寻求入组临床试验，但未能入组。随后继续接受2周期帕博利珠单抗治疗，疗效欠佳。
德曲妥珠单抗治疗：2023年6月至2023年11月期间接受“德曲妥珠单抗（T-DXd）300mg Q3W ”治疗7周期，疗效评价为PR。2023年12月患者出现血小板II°减少，予以对症处理后好转。后给予“德曲妥珠单抗300mg”每月一次治疗，直至2024年12月仍在接受治疗。T-DXd治疗2周期后复查CT示左侧胸膜不均匀增厚伴多发结节较前减少、缩小，左侧胸腔积液较前明显减少，左肺多发结节影较前明显缩小（图1）。规律治疗期间，影像学检查结果示，患者病灶持续缓解（图2）。
图1. 德曲妥珠治疗2周期复查影像学图示
图2. 德曲妥珠规律治疗复查影像学图示
T-DXd治疗期间，患者出现血小板减少2级事件，予以对症处理后好转。中性粒细胞计数保持在正常范围内。随着T-DXd治疗起效，癌胚抗原（CEA）水平迅速下降，并持续保持在较低且相对稳定的水平（图3）。
图3. CEA治疗过程中波动
病例总结
杨森医生
该病例为36岁女性，2018年4月接受手术治疗，术后病理提示中分化腺癌，可见胸膜侵犯。术后进行6周期培美曲塞联合奈达铂辅助治疗。2022年5月疾病复发，再次活检仍为腺癌，基因检测显示HER2扩增（CN:8.4）。随后患者接受以含铂双药化疗联合帕博利珠单抗为基础的治疗方案，在治疗初期取得一定疗效，但整体获益有限。患者在疾病进展后积极寻求入组临床，但不幸筛选失败未能入组临床试验。目前，HER2扩增患者二线及后线治疗的可选方案较为有限，多参考晚期驱动基因阴性NSCLC患者进行以化疗单药或免疫单药为主的治疗方案。然而，有数据显示，既往经治晚期NSCLC患者进行化疗单药治疗的ORR仅为4.2%~13%，中位PFS仅为2.8~4个月；免疫单药治疗的ORR也仅为14%~16.6%，中位PFS尚不足3个月¹²。我们从新型抗HER2 ADC药物T-DXd治疗HER2突变/过表达患者中的DESTINY-Lung系列研究中得到启发³-⁷， 且结合此前T-DXd在HER2扩增NSCLC患者中已有成功应用案例⁸。自2023年6月起，患者开始接受T-DXd治疗，疗效评价达到PR，截至2024年12月，患者仍在接受治疗，在一年半的时间中未发生疾病进展，显示出良好的治疗效果。治疗期间，患者虽出现2级血小板减少事件，但经对症处理后好转，且未影响T-DXd治疗。总体而言，本例HER2扩增肺腺癌患者在标准疗法失败，无法入组临床试验的情况下，使用T-DXd进行抗HER2治疗使整体病情得到有效控制，提示T-DXd具有治疗HER2扩增NSCLC患者的潜力，值得未来进行更加深入的研究探索。专家点评
王启鸣教授
HER2是ERBB/HER家族中的一种跨膜酪氨酸激酶受体，可形成同源或异源二聚体而活化，进而激活下游MEK⁃ERK⁃MAPK通路和PI3K⁃AKT旁路进行信号传导，参与肿瘤的发生发展。HER2变异形式包括基因突变、基因扩增和蛋白过表达。在NSCLC领域，目前针对HER2突变的精准治疗探索最为成熟，针对HER2扩增的精准治疗探索则相对缺乏。NSCLC中HER2扩增的定义源于乳腺癌诊断标准，通常定义为HER2基因拷贝数与着丝粒平均比值（HER2/CEP比值）≥2和/或基因拷贝数>6⁹。有数据显示，原发性HER2扩增在初诊晚期NSCLC人群中发生率约为1%~3%，继发性HER2扩增在EGFR⁃TKI耐药NSCLC患者中发生率可达8%~15%¹⁰。鉴于我国肺癌巨大的患病基数，该类人群不容小觑，亟待探寻更为精准有效的治疗策略。
目前，新一代ADC T-DXd已在HER2变异晚期NSCLC领域取得了多项突破性进展。其在HER2突变晚期NSCLC中的研究成果尤为亮眼，无论是基于全球人群开展的DESTINY-Lung02研究³还是基于中国人群开展的DESTINY-Lung05研究⁴，客观缓解率（ORR）均达到50%及以上，中位无进展生存期（PFS）均达到10个月及以上，展现出优异疗效与可控的安全性，为既往经治的HER2突变晚期NSCLC患者带来全新选择。同时基于以上研究成果，T-DXd也成为全球以及中国首款获批用于HER2突变晚期NSCLC患者的ADC药物。除HER2突变人群外，T-DXd在HER2过表达NSCLC患者中的应用探索也取得了一定成果。DESTINY-Lung01研究⁵⁶显示，T-DXd 5.4 mg/kg剂量下IHC3+人群确认的ORR达52.9%，中位PFS为7.5个月，中位OS达12.5个月。基于该研究成果以及DESTINY-PanTumor02和DESTINY-CRC02研究，FDA已加速批准T-DXd用于治疗经治HER2阳性（IHC 3+）晚期实体瘤（含NSCLC）。DESTINY-Lung03研究⁷进一步证实T-DXd用于既往经治HER2过表达晚期NSCLC疗效优异，5.4 mg/kg剂量下经确认的ORR为44.4%，中位PFS为8.2个月，中位总生存期（OS）为17.1个月。得益于T-DXd在HER2突变和HER2过表达NSCLC患者的惊艳效果，我们对其在HER2扩增NSCLC患者中的应用充满期待。HER2扩增增加了体外NSCLC细胞的侵袭性，独立于配体持续激活HER2和EGFR⁹。在病理学表现上，HER2扩增与肿瘤的胸膜侵犯密切相关，但其预后意义尚不清楚⁹。目前HER2扩增NSCLC患者尚缺乏标准的靶向治疗方案。此前，有研究者在HER2扩增肺腺癌和肺鳞状细胞癌的临床前模型中探索了抗HER2疗法的治疗效果。研究显示， HER2-ADC T-DXd的治疗效果优于阿法替尼和曲妥珠单抗，可显著抑制肿瘤生长，提示T-DXd可能是该类患者的有效治疗方案（图4）¹¹。此外，一项发表在《Journal of Clinical Oncology》上的多中心单臂II期篮式试验HERALD/EPOC180¹²为T-DXd治疗HER2扩增患者提供了有希望的循证证据。研究最终纳入62例经血浆游离DNA（cfDNA）检出的晚期HER2扩增实体瘤患者（包括NSCLC），经T-DXd治疗后ORR达56.5%，DCR达90.3%，中位PFS为7.0个月，中位OS为14.6个月（图5）。在安全性方面，安全性特征与既往报告的T-DXd单药治疗一致，整体耐受性良好。该研究为T-DXd在HER2扩增NSCLC中的应用探索注入了一剂强心针，期待后续的相关研究探索可以为我们带来惊喜。
图4. 抗HER2疗法在HER2扩增NSCLC中的抗增殖效果
图5. HERALD/EPOC180研究的PFS和OS分析
在本次分享的病例中，我们同样可以看到T-DXd在HER2扩增肺腺癌的治疗中展现出持久获益，该患者在目前接受T-DXd治疗一年半的时间中并未出现疾病进展，且仍在接受治疗。治疗期间虽出现2级血小板减少事件，但经对症处理后可得到有效控制，耐受性良好。因此，T-DXd可能是HER2扩增NSCLC患者能够兼顾有效性和安全性的一种治疗选择。相信随着未来相关临床研究的不断深入和更多数据的积累，T-DXd在HER2扩增NSCLC中的治疗地位将会得到进一步明确。
病例分享专家
杨森 医生
医学博士
美国杜克大学访问学者
河南省肿瘤医院呼吸内科三病区 主治医师
河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会 青年委员
北京医学奖励基金会肺癌青年委员会委员
河南省卫生健康科技创新优秀青年人才
病例点评专家
王启鸣 教授
主任医师/二级教授，医学博士，博士生导师，博士后合作导师
河南省医学科学院肿瘤研究所所长，河南省肿瘤医院呼吸内科主任
美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授
美国AACR会员、国际肺癌研究会（IASLC) 会员
国家卫生健康突出贡献中青年专家，国务院特殊津贴专家
国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家
全国第四届“白求恩式好医生”，“白求恩式好医生”奖章获得者
中原名医，河南省政府特殊津贴专家、河南省优秀省管专家
河南省肺癌诊疗中心主任、河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主委
河南省医学会肿瘤医学分会主任委员
Cancer、 Annals of Oncology等40个SCI期刊审稿人《中华医学杂志》、《中华肿瘤杂志》、《Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine》编委参考文献（向上滑动查看）：
1. Wu Yi-Long, Lu Shun, Cheng Ying, et al. Nivolumab Versus Docetaxel in a Predominantly Chinese Patient Population With Previously Treated Advanced NSCLC: CheckMate 078 Randomized Phase III Clinical Trial.[J] .J Thorac Oncol, 2019, 14: 867-875.
2. Rittmeyer Achim, Barlesi Fabrice, Waterkamp Daniel, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial.[J] .Lancet, 2017, 389: 255-265.
3. Pasi A. Jänne, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02. 2024 ASCO Abs 8543.
4. Ying Cheng, et al. Trastuzumab deruxtecan in Chinese patients with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer: primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 trial. 2024 AACR Abs CT248.
5. Smit Egbert F, Felip Enriqueta, Uprety Dipesh et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic non-small-cell lung cancer (DESTINY-Lung01): primary results of the HER2-overexpressing cohorts from a single-arm, phase 2 trial.[J] .Lancet Oncol, 2024, 25: 439-454.
6. Egbert Smit, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients (pts) with HER2-overexpressing (HER2-OE) metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the DESTINY-Lung01 trial. 2022 ESMO Abstract 975P.
7. James CH Yang, et al. Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-Averexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1. 2024WCLC Abs OA16.05.
8. Yun Karen M, Bazhenova Lyudmila, Metastatic HER2-amplified non-small-cell lung cancer treated with trastuzumab deruxtecan.[J] .BMJ Case Rep, 2023 May 8;16(5):e253260.
9. Nützinger Jorn, Bum Lee Jii, Li Low Jia, et al. Management of HER2 alterations in non-small cell lung cancer - The past, present, and future.[J] .Lung Cancer, 2023, 186: 107385.
10. 喻莹, 范云. HER2突变非小细胞肺癌的治疗: 下一个突破点[J]. 循证医学, 2022, 22(4): 193-197.
11. Igor Odintsov, Maisam Makarem, Mizuki Nishino, et al. Prevalence and Therapeutic Targeting of High-Level ERBB2 Amplification in NSCLC.[J] .J Thorac Oncol, 2023, 19: 0.
12. Masataka Yagisawa, Hiroya Taniguchi, Taroh Satoh, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Advanced Solid Tumors With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Amplification Identified by Plasma Cell-Free DNA Testing: A Multicenter, Single-Arm, Phase II Basket Trial.[J] .J Clin Oncol, 2024, 42: 0.
撰写：Shirley
审校：Shirley
排版：Babel
执行：Babel
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
来源：医脉通肿瘤科