摘要：冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。

冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。

本期特邀北京大学肿瘤医院盛锡楠教授解读2024年度肾癌领域研究进展。

本文专家

2024年度肾癌领域进展权威解读

盛锡楠教授

肾癌的药物治疗近20年来取得了快速发展，尤其近年来免疫与靶向联合治疗的探索改变了晚期肾癌的整体治疗格局。2024年，在肾癌治疗领域依然有许多可圈可点的进展，肾癌的治疗格局有望发生进一步改变。现就其一二线治疗以及围手术期治疗进行年度盘点。

一、晚期肾透明细胞癌的一线治疗

自2018年底公布第一项免疫联合用于晚期肾透明细胞癌的随机对照Ⅲ期临床研究以来，目前已经有多项随机对照Ⅲ期临床研究显示免疫联合治疗可以改善晚期肾癌的一线治疗预后。基于RENOTORCH研究，国内也于2024年4月批准特瑞普利单抗联合阿昔替尼用于中高危晚期肾癌的一线治疗，国内晚期肾癌正式步入靶向联合免疫治疗的时代。随着一线免疫联合方案的增加，精细化选择已经成为未来需要考虑的临床问题。

01 PD-1单抗与PD-L1单抗的选择

自PD-1与PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂被引入晚期肾透明细胞癌的治疗后，已先后开展了多项随机对照Ⅲ期临床研究，但大部分为以PD-1单抗为基础的联合方案，而以PD-L1单抗为基础的联合方案仅有IMmotion151研究和JAVELIN RENAL 100研究两项。

IMmotion151研究未能证实阿替利珠单抗联合贝伐单抗显著优于舒尼替尼靶向治疗。

虽然JAVELIN RENAL100研究显示，阿昔替尼联合阿维鲁单抗显著改善一线治疗的无进展生存（PFS）时间，并由此获批美国FDA晚期肾癌一线治疗适应证。但2024 ASCO年会所公布的最终生存分析结果显示，经过68个月的中位随访时间后，在PD-L1阳性患者中，中位总生存（mOS）期为43.2个月对36.2个月，风险比（HR）=0.86；在意向性治疗（ITT）人群中，mOS期为44.8个月对38.9个月，HR=0.88。尽管阿昔替尼联合阿维鲁单抗可以延长总生存期近7个月，但是仍没有达到统计学显著性界值，这就为靶向联合PD-L1单抗的应用投下了阴影。

由北京大学肿瘤医院和中国医学科学院肿瘤医院牵头的ETER-100研究在2024 ESMO年会正式亮相，是国内第2项晚期肾透明细胞癌的Ⅲ期临床研究，也是全球第3项靶向联合PD-L1单抗免疫治疗的大型研究，该研究评估了安罗替尼联合抗PD-L1抗体贝莫苏拜单抗对比舒尼替尼作为晚期肾细胞癌一线治疗的疗效。中期分析显示联合治疗组和对照组的中位PFS期分别为18.9月和9.7月（HR=0.53），客观缓解率（ORR）分别为71%和25%（P

危险分层的应用

目前晚期肾癌的一线免疫联合治疗数据均支持IMDC中高危患者免疫联合治疗较既往单独靶向治疗可获得显著获益，这一结论也在近年来多项Ⅲ期临床研究的随访数据以及专为中高危人群设计的RENOTORCH研究中得到验证。

2023年公布的KEYNOTE-426研究五年随访结果显示，低危患者靶向联合免疫与单独靶向治疗的中位生存时间分别为60.3个月和62.4个月，未获得显著性差异。2024年ASCO GU会议报告的CheckMate 9ER研究中位随访55.6个月的OS数据显示，低危人群接受卡博替尼联合纳武利尤单抗与对照组相比同样没有显著的统计学差异。因此，国内外指南仍推荐免疫联合治疗作为中高危晚期肾透明细胞癌患者的一线治疗，而对于低危人群，靶向药物仍然可以作为治疗选择之一。

但并非所有低危患者都不能从免疫联合治疗中获益。2024年ASCO GU会议公布了首个免疫联合临床研究，也就是CheckMate-214研究的8年长期随访结果，显示在低危人群中，虽然初始双免治疗组中位PFS期短于靶向治疗组（12.9个月对28.9个月），但经过长期随访，双免治疗组的生存获益凸显，中位生存时间达到77.9个月，数值上高于舒尼替尼治疗组的66.7个月（HR=0.88）。这一结果出炉后，NCCN指南、ESMO指南等国外指南均将双免疫治疗纳入IMDC低危人群的推荐治疗。

2024 ASCO年会发布了一项IMDC真实世界研究，该研究从传统意义的低危患者中筛选出极低危患者，其标准定位为从初诊至接受全身治疗的时间≥3年、无脑肝或骨转移、卡氏评分90或100的患者。数据分析显示，IMDC极低危人群接受双免疫、靶向联合免疫以及单独靶向治疗的ORR分别为23.5%、58.1%和55%，2年OS率分别为71.3%、87.2%和92.1%；而非极低危患者的ORR分别为35%、51.4%和37.9%，2年OS率分别为86.4%、84.1%和81.1%。这表明极低危患者仍然能从单独抗血管靶向药物治疗中获益，而非极低危患者似乎从联合免疫治疗中更能获益。该结果仍然需要进一步的前瞻性试验和更长时间的随访来验证，但对于生物学行为较差的患者，即使是低危患者，仍然可以考虑积极的免疫联合治疗。

二、晚期肾透明细胞癌一线治疗失败后的选择

晚期肾透明细胞癌的治疗已经进入免疫联合时代，一线治疗失败后虽然有众多未用过的方案可供选择，如继续靶向或靶向联合免疫，但目前尚无高等级循证医学证据支持相应选择。因此，一线治疗后如何选择成为临床待解的难题，也是未来临床研究的热点。

01 序贯靶向逐渐成为主流选择

针对免疫联合治疗失败后的二线选择，2023 ASCO年会公布了一项卡博替尼联合阿替利珠单抗对比卡博替尼单药的随机对照Ⅲ期CONTACT-03研究，结果证实联合免疫未能优于卡博替尼单药治疗。

而2024 ESMO年会公布的TiNivo-2研究显示，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）TIVO联合纳武利尤单抗与TIVO单药组的中位PFS期分别为5.7个月与7.4个月，未达到其主要研究终点。而生存分析显示，联合组与单药组的中位OS期分别为17.7个月与22.1个月，同样未达到显著性差异。

上述两项随机对照的Ⅲ期临床研究均显示免疫联合治疗失败后继续免疫联合治疗与单独靶向药物治疗比较，并未产生疗效获益。因此，对于晚期肾透明细胞癌一线接受免疫联合后的治疗，继续免疫联合靶向药物不能获益，而选择单独靶向治疗已经成为共识。

新型靶向药物HIF抑制剂成为未来的希望

缺氧诱导因子（HIF）-2α是近些年肾癌靶向治疗的重要作用靶点。贝组替凡是一种HIF-2α抑制剂，既往已经证实其对VHL相关肾癌的疗效。贝组替凡单药对比依维莫司用于既往免疫联合治疗失败后的晚期肾透明细胞癌的随机对照Ⅲ期临床研究（LITESPARK-005研究）于2023 ESMO年会公布了初步结果，显示贝组替凡较依维莫司显著改善PFS时间与ORR，FDA也于2024年批准其用于晚期肾癌后线治疗适应证。

2024 ESMO年会公布的LITESPARK-005研究最终结果显示，相较依维莫司，贝组替凡组获得了更高的ORR（22.7%对3.5%）和完全缓解（CR）率（3.5%对0%），OS期也表现出获益趋势（21.4个月对18.2个月）。

其他的HIF-2α抑制剂有2024 ASCO年会公布的DFF332，在中位既往治疗线数为2的40例晚期肾癌患者中获得了5%的ORR和52.5%的疾病控制率（DCR）。2024 ESMO年会公布的NKT2152，作为中位既往三线治疗的100例晚期肾癌患者的后线治疗，获得了20%的ORR和7.4个月的PFS期，剂量递增组的中位PFS期为9.2个月。

相较贝组替凡等HIF抑制剂的单药疗效数据，HIF抑制剂联合治疗方案更值得关注，并在初期研究中获得了更好的疗效。其中，贝组替凡联合卡博替尼用于既往治疗失败的晚期肾透明细胞癌的单臂Ⅱ期研究（LITESPARK-003研究）显示，联合治疗的ORR达31%，中位PFS期达13.8个月，中位OS期达26.7个月。而KEYMAKER-U03B研究显示，贝组替凡与仑伐替尼联合的ORR可达50%，中位PFS期为11.2个月。2024 ASCO年会也公布了贝组替凡联合仑伐替尼用于中国晚期肾透明细胞癌患者的LITESPARK-010研究，入组的24例患者中，ORR高达50%，中位PFS期为13.7个月，中位OS期未达到。

因此，HIF抑制剂与TKI药物的联合用于晚期肾透明细胞癌既往治疗失败后的治疗值得期待。

三、围手术期治疗

近年来肾癌的围手术期治疗，尤其是辅助治疗，成为研究的热点。PD-1单抗用于中高危复发风险肾癌术后辅助治疗的KEYNOTE-564研究也获得成功，改变了临床实践。

01 辅助治疗

2024 ASCO-GU年会公布了KEYNOTE-564研究的最终生存随访结果，显示中位随访时间为57.2个月时，帕博利珠单抗组和安慰剂组48个月OS率分别为91.2%和86.0%，帕博利珠单抗组显示出更好的OS率（HR=0.62），且在关键亚组中均观察到OS获益，尤其是M1无疾病证据亚组（HR=0.51）、PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1（HR=0.62）和伴肉瘤样特征（HR=0.69）亚组。与安慰剂相比，帕博利珠单抗观察到的无病生存（DFS）获益与之前的期中分析一致（HR=0.72）。这些结果继续支持帕博利珠单抗作为肾癌术后的标准辅助治疗方案。

令人遗憾的是，在本年度公布的CheckMate-914研究B部分中，另一个类似的PD-1单抗——纳武利尤单抗辅助治疗，和安慰剂对比并不能显著改善患者的无复发生存。出现这种情况的原因是多方面的，如入组人群和治疗时长等存在一定的差异。

需要注意的是，以上两项研究的高危人群均能从辅助PD-1单抗治疗中获益。另一方面，免疫治疗也存在相关不良反应，尤其3~4级不良反应对患者生活质量和生存时间的影响不容忽视。因此，筛选合适人群、规避严重不良反应，仍是辅助治疗的目标。

新辅助治疗

2024年在肾癌新辅助治疗领域，特别是针对局部进展期肾癌伴有静脉瘤栓的患者，国内开展的一系列前瞻性研究取得了一些重要的进展，为肾癌新辅助治疗积累了初步的数据。

中国人民解放军总医院泌尿外科团队完成的Ⅲ期NEOTAX研究，评估了特瑞普利单抗/阿昔替尼新辅助治疗在伴有下腔静脉癌栓的透明细胞肾细胞癌患者中的疗效。主要研究终点是下腔静脉癌栓的降级率。在25例接受治疗的患者中，11例患者出现癌栓降级，13例患者的手术策略得到简化，减少了手术难度并提高了安全性。1年无进展生存率高达89.1%，显示出新辅助治疗对于改善预后的潜力。

上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科团队评估了特瑞普利单抗/阿昔替尼新辅助治疗在局部进展期肾透明细胞癌患者中的安全性和有效性。12周ORR达45%，其中9例患者达到部分缓解（PR），几乎所有患者都观察到了肿瘤缩小，肿瘤最大径中位缩小率为26.7%，静脉瘤栓长度也有所减少。最终手术标本中，4例术前影像学评估为PR的患者未发现肿瘤残留证据。围手术期没有报告重大并发症。

四、晚期非透明细胞肾细胞癌的治疗

非透明细胞肾细胞癌因其显著不同的分子特征和临床行为，仍需要个体化及创新性的治疗策略提高治疗效果，改善远期生存。

2024 ESMO年会公布了晚期非透明细胞癌双免疫治疗的随机对照Ⅱ期研究（SUNNIFORECAST研究）结果，显示纳武利尤单抗/伊匹木单抗联合方案相对于常规治疗方案，PFS期（5.5个月对5.7个月）和OS期（42.4个月对33.9个月）均未观察到统计学差异，PD-L1表达阳性（CPS≥1%）亚组获益更为显著。

在另一项特异性双抗的研究中，22例非透明细胞肾细胞癌患者接受一线PM8002/BNT327治疗，中位随访9.0个月，ORR为36.4%。不同亚型中，乳头状癌ORR最高，DCR为90.9%，中位PFS时间为15.1个月。此外，研究中对于双抗药物的3级以上不良反应发生率更低（41.5%，KEYNOTE-426研究为75.8%），表现出了很好的发展前景。

考虑到非透明细胞癌亚型众多，每个亚型均有各自的发病机制，开展针对特定亚型的治疗应该是未来的方向，但病例数也限制少见亚型临床研究的开展。国内人口基数相对较大，具有开展相关临床研究的优势。2024 ASCO年会，四川大学华西医院代表国内同道公布了一项信迪利单抗联合阿昔替尼用于晚期FH相关肾癌的Ⅱ期临床研究，在可评估疗效的38例患者中，ORR达到60.5%，DCR达到86.8%，中位PFS时间达19.83个月，这是目前专门针对FH相关肾癌接受靶向联合免疫的首个前瞻性临床研究。

近两年来，免疫联合治疗用于非透明细胞癌的临床研究越来越多，并显示出较既往单独靶向治疗在数值上更优的疗效数据，免疫联合治疗在肾透明细胞癌免疫联合取得的成功逐渐拓展至非透明细胞癌领域，临床实践也因此发生改变。但是，由于病例数不足，目前仍然缺乏高等级循证医学证据用于指导临床。

作者 | 北京大学肿瘤医院 鄢谢桥 盛锡楠

整理 | 中国医学论坛报社 黄琳琳

来源：壹生