张凤奎教授、韩冰教授：全球首创双功能C5抗体/H因子补体融合蛋白

摘要：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）作为一种罕见且危及生命的血液疾病，其复杂多变的病理机制一直是临床治

编者按：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）作为一种罕见且危及生命的血液疾病，其复杂多变的病理机制一直是临床治疗的难点与挑战。在本次ASH盛会上，一项关于双功能（C5抗体/H因子融合蛋白）补体抑制剂的最新研究成果（P2699）公布。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张凤奎教授和北京协和医院韩冰教授，对该项研究进行深度解读，以期为广大读者呈现领域最新进展。

研究内容

KP104, 一种双功能C5抗体/H因子融合蛋白，在未接受补体抑制剂治疗的PNH患者中可同时有效控制血管内和血管外溶血：在最优生物学剂量（OBD）治疗第56/58周的II期临床研究结果

P2699 KP104, a Bifunctional C5 Mab-Factor H Fusion Protein, Demonstrates Sustained Long-Term Efficacy and Safety in Complement Inhibitor-Naïve PNH Patients: Updated Results from a Phase 2 Study at 56/58 Weeks of OBD Treatment

研究背景

PNH是一种罕见且危及生命的血液疾病，其特征是血管内溶血（IVH）和血管外溶血（EVH），分别由补体替代途径的末端效应子和近端效应子驱动。KP104是一种具有独特作用机制的全球首创（FIC）双功能补体生物药，由人源化抗C5单抗和补体调节因子H的功能域组成，能够同时选择性抑制补体旁路途径（H因子）和末端途径（C5）。这种双重作用机制为补体介导的疾病提供了一种强有力的协同治疗效果，并且可能实现更为精确和更具选择性的治疗干预。

KP104结构示意图和作用机制

此前，已在2024 EHA年会公布了一项正在进行的KP104 II期研究（NCT05476887）的中期数据，该研究纳入18例初次使用补体抑制剂治疗的PNH患者，接受KP104最优生物学剂量（OBD）治疗≥24/26周，结果显示出良好的安全性和有效性特征—乳酸脱氢酶（LDH）水平迅速降低到接近正常水平，且持续维持在正常化或接近正常化水平、血红蛋白（Hgb）水平显著改善、完全避免输血以及FACIT-F评分具有临床意义的提升。这些积极的结果共同促成了对IVH和EVH的有效控制，进一步验证了KP104在治疗PNH方面的潜力与价值（Han, EHA 2024）。

研究目的

本次研究报告了这项正在进行的II期试验的最新长期数据。截至数据截止日期2024年10月11日，所有患者均已接受OBD的KP104治疗≥56/58周，总治疗周期为73-97周。

研究方法

共18例初次使用补体抑制剂治疗的PNH患者被纳入三个剂量递增队列，每队列6例患者。在完成12/13周的主要治疗阶段后，所有患者进入长期扩展阶段，在此期间，他们从起始剂量过渡到基于体重分层的OBD方案：体重45-79 kg的患者每两周皮下注射（SC）1920 mg，体重80-120 kg的患者每两周皮下注射（SC） 2400 mg。

研究结果

在OBD治疗后≥24/26周观察到的显著临床改善在所有患者中持续至OBD治疗后≥56/58周。截至数据截止时，在转换到OBD后，患者的Hgb水平呈现持续改善的趋势（图1）。在未接受输血的情况下，所有（18/18）患者的Hgb水平相较于基线水平增加≥2 g/dL，89%（16/18）实现Hgb水平正常化（≥12g/dL），平均Hgb水平（SD）达到13.6 (1.5)g/dL。值得注意的是，即便是在2例分别合并再生障碍性贫血和骨髓增殖性肿瘤的患者中，也观察到了其Hgb水平接近正常范围的改善。

图1. 三个治疗阶段的平均Hgb水平

在整个治疗期间，患者的LDH水平得到持续有效地控制，至接近正常水平（图2），表明KP104在控制IVH方面的疗效。在OBD转换后56/58周结束时，94%（17/18）的患者实现了LDH

图2. 三个治疗阶段的平均LDH水平

在临床次要终点方面，同样观察到了显著的改善情况：患者在转换至OBD后，其网织红细胞绝对计数、胆红素水平以及FACIT-F评分均恢复至正常范围。与此同时，KP104继续展现出良好的安全性与耐受性，未发生严重不良反应（SAR）或死亡或导致停药或退出研究的TEAE。截至目前，最常报告的TEAEs依次为COVID-19、注射部位硬结、高尿酸血症、高脂血症、头痛、鼻咽炎、流感及流感样疾病。在研究期间，共观察到2例BTH事件，首例与胃肠炎相关，发生在最低起始剂量队列中，在向OBD过渡之前。该患者在转换为OBD后，未再出现BTH事件。另一例BTH事件则发生在一名合并患有骨髓增殖性肿瘤（MPN）的患者。

研究结论

这些来自II期研究的长期数据证实，KP104在控制PNH的血管内（IVH）和血管外溶血（EVH）方面持续有效且安全，满足了这一严重疾病的迫切治疗需求。最新II期临床研究的确证性长期结果进一步肯定了KP104的长期安全性和显著疗效。KP104显著改善了患者的血红蛋白水平和血液学指标，展现出持续的临床获益，同时表明KP104具有成为最佳一线单药疗法并能靶向补体旁路途径和末端途径的全球同类最佳潜力（Notaro & Luzzatto, NEJM 2022）。

ASH热时评

张凤奎教授：PNH是一种罕见且危及生命的血液疾病，其致病机制源于先天免疫系统补体系统的异常过度激活，特征性地表现为红细胞破坏加速、血栓形成风险增加以及骨髓功能受损。

他补充道："鉴于补体生物学的复杂特性和PNH病理机制的多样性，当前领域治疗手段在改善血红蛋白水平方面尚存在局限性，且部分患者在接受治疗后仍面临血管性溶血或突破性溶血等挑战，因此，临床迫切需要开发疗效更优、用药更为便捷的新型药物。KP104的最新长期临床结果展现了PNH疗法中同类最优的潜力"

韩冰教授：对此表示认同，并补充介绍："KP104作为一种全球首创的双功能补体创新疗法，通过同时选择性抑制补体旁路和末端途径，展现出延长的半衰期与增强的药效。在PNH患者中，KP104不仅能够有效减轻溶血症状，还能显著提升血红蛋白改善率，使众多患者得以摆脱输血依赖的困境。"

她进一步指出："近日于ASH上更新的研究数据进一步证实了KP104在PNH治疗中的有效且持续的血红蛋白水平提升作用，以及整体血液学指标的改善效果，为那些未接受过补体治疗或对现有补体疗法无应答或应答不佳的PNH患者提供了新的治疗希望。"

展望未来，两位教授共同表示："期待全球III期临床研究的顺利开展，相信KP104有潜力成为PNH首选一线疗法，将为KP104在PNH治疗领域的广泛应用奠定坚实基础，进一步拓宽PNH患者的治疗选择。"