双抗新势立-ASH速递 | 预行致远，靶向突破，双抗药物临床管理前沿洞察

摘要：近期，全球血液学领域最具盛名的血液学会议，第66届美国血液学会（ASH）年会于美国圣迭戈顺利召开。全球血液学专家齐聚一堂，共享国际最前沿的研究成果。

近期，全球血液学领域最具盛名的血液学会议，第66届美国血液学会（ASH）年会于美国圣迭戈顺利召开。全球血液学专家齐聚一堂，共享国际最前沿的研究成果。

1。积极推动新疗法的应用，加强对新药的临床管理，对进一步提升患者的生存获益具有重要意义。

今年ASH年会中更新了多项包括双抗用药管理在内的MM治疗相关研究，“双抗新势立”栏目，全面洞见双特异性抗体治疗复发/难治性（RRMM）新生态。医脉通特别整理2024 ASH年会BCMA×CD3双抗用药管理研究进展，以飨读者。

本期要点

Poster 1989：来自MajesTEC-1研究的模型和模拟结果支持在达到并维持≥CR至少6个月的患者中，换用特立妥单抗1.5mg/kg Q2W方案2。

Poster 4749：采用较高递增剂量（SUD）特立妥单抗给药时，大多数细胞因子释放综合征（CRS）发生在首次全剂量给药（1.5 mg/kg）之前。所有CRS（均为1-2级）可控，且不会导致停药3。

Poster 3337：特立妥单抗治疗相关的CRS、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）多为1-2级，基线血小板水平和ECOG评分有助于指导用药管理4。

Poster 4753：RRMM患者在接受特立妥单抗递增剂量给药前，使用预防性托珠单抗有助于降低CRS风险，且不会增加严重感染的发生风险，也不会降低特立妥单抗治疗的疗效5。

双抗治疗新视野，聚焦用药管理

6。然而，不容忽视的是，CRS、ICANS和感染是T细胞重定向治疗中常见的不良事件（AE），受到了临床的广泛关注。为了更好的应用新药，研究者们将双抗药物管理相关研究作为焦点。今年ASH期间，众多相关研究成果得以披露，为新药应用的优化、AE的管理等方面提供了极具价值的策略与方向。本栏目精选了ASH年会上的多项重要研究摘要，本期内容将聚焦于双抗相关用药管理，深入剖析相关研究成果，为大家呈现CRS、ICANS等AE管理探索前沿动态，具体内容如下。【Poster 1989】群体PK结果支持在达到并维持≥CR至少6个月的患者中，换用特立妥单抗1.5mg/kg Q2W方案未影响患者疗效2

基于特立妥单抗的前期研究结果，美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准了在达到并维持≥完全缓解（CR）至少6个月的患者中使用特立妥单抗1.5mg/kg，Q2W的给药方案。本研究旨在通过群体药代动力学（PK）、暴露-效应（E-R）和定量系统药理学（QSP）方法，评估改用较低频率特立妥单抗（1.5mg/kg，Q2W）后患者的PK和药效学，为在缓解者中使用Q2W给药方案的批准提供证据。

在这项研究中，换用Q2W方案后首次和第四次给药后特立妥单抗中位预估血清谷浓度（Ctrough）分别为14.4µg/mL和11.7µg/mL，低于换用Q2W前的Ctrough，但仍然高于90%最大有效浓度（6.039µg/mL）。在63例换用Q2W的患者中，缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）没有观察到统计学意义的E-R关系。这提示在换用Q2W的患者中观察到的暴露量并未导致在疗效维持上的差异。基于PK模型，特立妥单抗在3mg/kg Q4W的PK与1.5mg/kg Q2W相当。

这些来自MajesTEC-1研究的模型和模拟结果支持在维持≥CR至少6个月的患者中换用特立妥单抗1.5 mg/kg Q2W方案是可行的。此外，群体PK模型的结果表明，特立妥单抗1.5mg/kg Q2W方案的PK与3 mg/kg Q4W方案相当。

【Poster 4749】MajesTEC-1研究的探索性队列研究：较高SUD特立妥单抗给药有助于缩短密切监测CRS的时间，改善RRMM患者治疗体验3

CRS是接受T细胞重定向疗法的常见AE。为了将CRS的发生限制在治疗早期，该研究评估了较高SUD特立妥单抗治疗对CRS的影响。队列22（n=10）和队列23（n=11）共纳入21例患者，中位年龄分别为69岁和70岁，分别有1例、1例患者伴有髓外疾病，2例、1例患者的骨髓（BM）浆细胞≥60%，4例和1例患者伴有高危细胞遗传学异常。两个队列的患者分别接受SUD（队列22：0.1、0.5mg/kg，队列23：0.2、0.7mg/kg；每次剂量间隔2-4天）给药后，于第1周期第1、8和15天接受1.5 mg/kg特立妥单抗治疗，后续周期则予以3 mg/kg Q4W治疗。

中位随访8.6个月和3.2个月时，队列22和队列23分别有80.0%、72.7%的患者发生CRS，均为1-2级，且主要发生在SUD期间；仅队列23有1例患者在首次全剂量给药后发生了1级CRS。患者接受末次给药后的CRS中位发生时间分别为2天和3天，中位持续时间均为2天。所有CRS均通过支持治疗得以解决，未导致停药。队列22中所有发生CRS的患者均接受了支持治疗（无患者接受糖皮质激素治疗），其中5例接受了托珠单抗治疗。队列23中有7例患者接受了支持治疗，其中4例接受托珠单抗治疗，1例接受糖皮质激素治疗。在首次全剂量给药后出现CRS的1例患者接受了糖皮质激素治疗，未接受托珠单抗治疗。

队列22（60.0%）和队列23（54.5%）中均有6例患者出现3-4级AE；无患者发生ICANS；队列22中有1例患者出现1级神经毒性，3例患者出现剂量限制性毒性，队列23中未见报道。此外，与常规SUD（0.06和0.3 mg/kg）相比，较高SUD给药后的中位最大血清特立妥单抗浓度略高。

整体上，采用较高SUD特立妥单抗给药时，大多数CRS发生在首次全剂量给药（1.5 mg/kg）之前。所有CRS（均为1-2级）可控，且不会导致停药。这表明，较高SUD可缩短密切监测CRS的时间，从而改善患者的治疗体验。

【Poster 3337】真实世界研究：特立妥单抗治疗相关的CRS、ICANS多为1-2级，基线血小板水平和ECOG评分有助于指导用药管理4

该研究分析了特立妥单抗治疗相关的CRS和ICANS的风险因素和特征，共纳入385例来自13所美国学术机构中接受特立妥单抗治疗的RRMM患者。

患者中位年龄为68岁，中位既往治疗线数为6线。25%的患者ECOG评分≥2分，78%的患者不符合MajesTEC-1研究入组标准。36%的患者伴有髓外疾病（EMD），1%的患者在特立妥单抗治疗前患有浆细胞白血病，59%的患者接受了特立妥单抗加速SUD方案（至少一个SUD间隔≥2天）治疗。在基线BM可评估的145例患者中，48例患者的BM浆细胞>50%。

任何级别的CRS（1级：46%，2级：10%，3级：0.8%，4级：0.3%）、ICANS（1级：7%，2级：5%，3级：3%，4级：无）发生率分别为57%、14%，未出现5级CRS或ICANS；从开始治疗到出现CRS、ICANS的中位时间分别为3天、4天。38%的患者接受了托珠单抗治疗，17%的患者接受了糖皮质激素治疗。

多因素分析结果显示，≥2级CRS的风险因素包括基线血小板9/L和五药难治。任何级别ICANS的风险因素包括基线血小板99/L和ECOG评分≥2分。

此项真实世界研究中的CRS和ICANS发生率与MajesTEC-1研究相当，且多为1-2级。多因素分析结果有助于识别具有较高免疫效应细胞（IEC）相关毒性风险的患者，并指导其管理：初始SUD期间，对该类患者进行住院监测。

【Poster 4753】美国多中心前瞻性OPTec研究：RRMM患者在接受特立妥单抗递增剂量给药前，使用预防性托珠单抗有助于降低CRS风险5

该研究是一项单臂、非随机、多中心、前瞻性的临床试验，旨在评估RRMM患者在接受门诊特立妥单抗递增剂量给药前，应用预防性托珠单抗（特立妥单抗首次剂量递增给药前2-4小时，予单次8mg/kg托珠单抗静脉注射）治疗是否会降低CRS的发生率。该研究的主要终点是前2个周期内任何等级CRS的发生率。次要终点包括总缓解率（ORR）和任何级别复发性CRS、感染、神经毒性和住院治疗发生率。

在该研究中，共16例RRMM患者接受预防性托珠单抗治疗，其中2例（12.5%）患者ECOG评分为0分，14例（87.5%）患者ECOG评分为1分。患者中位年龄为74岁，中位既往治疗线数为4线。结果显示，在可评估疗效的11例患者中，ORR达100%，45%患者的最佳缓解为严格意义的完全缓解（sCR）或CR。安全性分析显示，仅1例（6.3%）患者发生1级CRS，且发生在治疗第1周期。7例（43.8%）患者共发生12次感染，其中2次感染与治疗相关，2次为≥3级（3级尿路感染，4级败血症）。共8例（50%）患者出现lgG没有患者因治疗发生lCANS。1例患者因与治疗相关的谵妄和发热性中性粒细胞减少住院治疗。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）（≥15%）是注射部位AE（5例，31.3%）、头痛和中性粒细胞减少（各4例，25.0%）以及疲劳和低丙种球蛋白血症（各3例，18.8%）。最常见的≥3级TRAEs（≥5%）是中性粒细胞减少（4例，25.0%）和发热性中性粒细胞减少、丙氨酸转氨酶升高、贫血、背痛、高血压和血小板计数减少（各1例，6.3%）。

该研究表明，RRMM患者在接受特立妥单抗递增剂量给药前，使用预防性托珠单抗有助于降低CRS风险，且不会增加严重感染的发生风险，也不会降低特立妥单抗治疗的疗效。目前该研究仍在招募当中，将进一步深入探索。

小结

双抗在MM治疗中疗效显著，但在治疗中也应关注其发生感染和CRS的风险，随着双抗临床管理的日益成熟和完善，感染和CRS等AE可通过适当的预防措施和干预进行管理。为提高患者耐受性、降低药物毒性以及增强疗效，临床应不断地优化双抗的治疗策略。目前预防和管理双抗相关AE的建议，包括了预防性用药、逐步增加用药剂量，对于有应答的患者调整治疗方案以降低剂量以及固定周期治疗。这些策略都可能会降低患者AE风险，提高患者生活质量和依从性，同时保证药物疗效1。目前特立妥单抗已真正走进中国临床，中国队列的疗效数据显示，特立妥单抗治疗RRMM12个月DOR率、PFS率和OS率分别达到78.5%、68%和83.5%，特立妥单抗为中国RRMM患者带来了持久深度缓解，有效提升了患者生存获益7。相信随着双抗的治疗策略的优化（如给药剂量及频率的调整探索）和临床管理的加强，会有更多MM患者从双抗治疗中获益。

参考文献：

1.Rodriguez-Otero P, et al. [published correction appears in Lancet Oncol. 2024 Jul;25（7）:e284.

2.Yue Guo, PhD, et al. 2024 ASH. Poster 1989.

3.Jeffrey Matous, et al. 2024 ASH. Poster 4749.

4.Oren Pasvolsky, et al. 2024 ASH. Poster 3337.

5.Robert Rifkin, MD, FACP, et al. 2024 ASH. Poster 4753.

6.Blood cancer UK. Neutropenia. Accessed May 2023.

7.Cai Z, et al. Cancer. 2024;1‐10.

编辑：Nunu

审校：Evelyn

排版：Red

执行：Baa，Moly