摘要：在人类肿瘤中，KRAS是其中突变频率最高的，出现在约85%的癌症中，包括约95%的胰腺导管腺癌、45%的结直肠癌、35%的肺癌以及约3%～5% 的鳞状细胞癌和小部分子宫内膜癌、膀胱癌、卵巢癌等[1]。
在人类肿瘤中，KRAS是其中突变频率最高的，出现在约85%的癌症中，包括约95%的胰腺导管腺癌、45%的结直肠癌、35%的肺癌以及约3%～5% 的鳞状细胞癌和小部分子宫内膜癌、膀胱癌、卵巢癌等[1]。
在近期举办的2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上，KRAS靶点备受关注，多项临床研究取得了重要进展，展示了其在疗效、安全性和克服耐药性方面的突破，下面是部分新药进展汇总。
一、Daraxonrasib（RMC-6236）：泛RAS抑制剂
在本次大会上报告了Daraxonrasib在RAS突变的胰腺导管腺癌（PDAC）患者中的疗效数据和耐药机制[2]。
胰腺导管腺癌是一种侵袭性癌症，在90%以上的病例中由致癌RAS突变驱动。Daraxolasib（RMC-6236）是一种口服泛 RAS 抑制剂的三元复合体RAS多突变（ON）抑制剂，对N、H和KRAS的致癌突变和野生型变体具有广谱活性。
截至2024年7月23日，Daraxolasi在耐受剂量水平为每天160至300mg的情况下，对既往接受治疗的RAS突变转移性PDAC患者具有令人鼓舞的疗效，中位无进展生存期（PFS）为7.6个月，总生存期（OS）为14.5个月）。
同时，还报告了在PDAC患者中daraxonrasib单药治疗后获得性耐药的潜在机制的临床前和临床证据。
比较了26例 daraxonrasib > 3 个月的PFS患者基线和治疗结束ctDNA的基因组改变。在62%（16/26）的患者中发现了对daraxonrasib耐药的推定基因组机制，包括35%（9/26）的患者的KRAS获得性扩增，未观察到获得性致癌继发性 KRAS突变。
二、D3S-001：突破耐药性，疗效显著
在本次年会上，德昇济医药报告了新一代KRAS G12C抑制剂D3S-001单药治疗KRAS G12C抑制剂耐药的非小细胞肺癌临床数据[3]。
截至2024年2月14日，共入组20例患者。患者既往接受过的治疗包括FDA批准及试验性KRAS G12C抑制剂：7例接受sotorasib、1例adagrasib、12例其他试验性KRAS G12C抑制剂。在既往的治疗中，8例（40%）达到部分缓解（PR），7例（35%）达到疾病稳定（SD），5例（25%）未确认最佳缓解（BOR）。14例（70%）在治疗进展后直接纳入本研究。
中位随访4.7个月（范围：1.3-12.8个月），9例（45%）患者仍在接受治疗。6例（30%）达到PR，中位缓解持续时间（DoR）为8.2个月，疾病控制率（DCR）为80%，20例中12例（60%）观察到肿瘤缩小。
在20例患者中，14例（70%）在基线时KRAS G12C ctDNA呈阳性[bG12C(+) ]。
在14例bG12C(+)患者中，11例实现了>90% G12C突变等位基因频率（MAF）降低，其中8例完全清除。所有6例影像学应答者均为bG12C(+)，其中5例实现G12C MAF完全清除。值得注意的是，3例KRAS扩增患者中，2例达到PR、1例SD。
三、Divarasib联合Migoprotafib：联合治疗增效
Divarasib（GDC-6036）是一种口服、高效、选择性的新一代KRAS G12C抑制剂，已被证明可以作为单一药物促进KRAS G12C阳性NSCLC患者的临床活性和耐受性。Migoprotafib（GDC-1971）为SHP2抑制剂[4]。
在本次大会上报告了Divarasib联合migoprotafib治疗KRAS G12C阳性非小细胞肺癌患者的临床数据[4]。
截至2024年4月1日，共有74例非小细胞肺癌患者接受divarasib联合migoprotafib治疗，其中48例患者既往未接受过KRAS G12C抑制剂治疗。患者既往中位全身治疗线数为2线（范围：0-7），中位治疗持续时间为7.2个月（范围：0.3-26.0）。
在48例既往未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的NSCLC患者中，确认的客观缓解率（ORR）为43.8%，中位PFS为15.2个月。
四、HS-10370：单药治疗疗效持久
HS-10370是一种选择性、共价、口服生物可利用的KRAS G12C抑制剂。在本次大会上，豪森药业报告了HS-10370治疗KRAS G12C突变晚期实体瘤的安全性和有效性：I期研究的最新结果[5]。
截至2024年11月25日，本研究共纳入63例晚期实体瘤患者，其中57例携带KRAS G12C突变，48例为非小细胞肺癌（NSCLC）、8例为结直肠癌（CRC），1例为胰腺癌。中位随访时间为16.7个月。
在48例可评估疗效的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，研究人员评估确认的客观缓解率（ORR）为54.2%，疾病控制率（DCR）为93.8%，中位缓解持续时间（DoR）为13.5个月，中位无进展生存期（PFS）为11.3个月。
在22例接受HS-10370≥400 mg QD一线治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者中，确认的ORR为72.7%，DCR为95.5%，中位DoR和中位PFS分别为9.7个月和11.1个月。
在19例接受HS-10370≥400 mg QD二线及以上治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者中，未确认的ORR为57.9%，DCR为94.7%，中位DoR和中位PFS分别为20.3个月和12.5个月。
在5例可评估疗效的KRAS G12C突变结直肠癌患者中，确认的ORR为60%，DCR为80%，中位PFS为7.8个月。
KRAS G12C抑制剂临床试验进行中
2025年4月6日，豪森药业在CDE官网公示[6]，一项HS-10370联合治疗在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、有效性和免疫原性的Ib期临床研究正在进行中，正在招募肿瘤患者参加临床试验。
目前国内还有其它KRAS G12C抑制剂临床试验进行中，例如：加科思的JAB-21822。
在CDE官网显示[6]，一项评价JAB-21822单药治疗KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性胰腺癌患者的疗效和安全性的单臂、多中心、开放性II期研究正在进行中，招募胰腺癌患者参加临床试验，若有需要，可咨询医学部老师申请参加。
JAB-21822临床数据
戈来雷塞（JAB-21822）是加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂。2024年4月17日，JAB-21822被美国食品药品监督管理局（FDA）授予孤儿药资格认定，用于治疗胰腺癌适应症[7]。
在2024年美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会年会（ASCO GI）上，公布戈来雷塞治疗胰腺癌和其他实体瘤患者临床数据[8]。
截至2023年12月6日，戈来雷塞单药研究在中国、美国、欧洲和以色列等地区入组了52例KRAS G12C突变的胰腺癌及多种其他实体瘤患者，其中胰腺患者31例，胆道肿瘤8例，胃癌及小肠癌各3例，阑尾癌2例，其他实体瘤共5例。
在50例疗效可评估实体瘤患者中，确认客观缓解率（cORR）为48%（24/50），疾病控制率（DCR）为90%（45/50）。
在二线及以上的KRAS G12C突变胰腺癌患者中，确认客观缓解率为41.9%（13/31），疾病控制率为93.5%（29/31），中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，中位总生存期（mOS）为10.7个月。
在其他实体瘤人群中总体确认客观缓解率为57.9%（11/19），疾病控制率为84.2%（16/19），中位无进展生存期7.0个月，中位总生存期尚未成熟。
参考文献：
1.刘可欣，吴瑞琳，袁涛等.KRASG12C抑制剂抗肿瘤耐药机制及克服策略研究进展,[J].药学学报2022, 57(2): 271 −276.
2. Sumit Kar,Yongxian Zhuang,Ethan Ahler,et al.Abstract LB281: Mechanisms of resistance to the RAS(ON) multi-selective inhibitor daraxonrasib (RMC-6236) in RAS mutant PDAC and potential resolution with RAS(ON) combination therapies.[J]．2025 AACR.
3. Herbert H. Loong,Ziming Li,Byoung Chul Cho,et al.Abstract CT266:D3S-001, a next generation GDP-bound KRAS G12C inhibitor, as monotherapy in KRAS G12C inhibitor resistant non-small cell lung cancer.[J]．2025 AACR.
4. Jia Luo,Adrian Sacher,Armando Santoro,et al.Abstract CT022: Divarasib plus migoprotafib combination treatment in patients with KRAS G12C-positive non-small cell lung cancer (NSCLC).[J]．2025 AACR.
5.Xiangjiao Meng,Yan Zhang,Yan Wang,et al.Abstract CT138: Safety and efficacy of HS-10370 in KRAS G12C-mutated advanced solid tumors: Updated results from phase 1 study.[J]．2025 AACR.
6.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网.
7.加科思KRAS G12C抑制剂glecirasib在美国获得胰腺癌适应症孤儿药认定，加科思官方网站，文章发布于2024年4月17日.
来源：癌研新药
