摘要：2025年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO BC）于5月14日至17日在德国慕尼黑盛大召开。本届年会汇聚全球乳腺癌领域的顶尖专家，共同探讨最前沿的创新成果和治疗方法，携手制定提升患者预后的优化策略。会议旨在全面梳理乳腺癌诊疗现状，分享诊断、治疗及生存管理领

前言

2025年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO BC）于5月14日至17日在德国慕尼黑盛大召开。本届年会汇聚全球乳腺癌领域的顶尖专家，共同探讨最前沿的创新成果和治疗方法，携手制定提升患者预后的优化策略。会议旨在全面梳理乳腺癌诊疗现状，分享诊断、治疗及生存管理领域的最新进展，为临床实践提供新思路。本届ESMO BC大会上，大连医科大学附属第二医院李曼教授及其团队通过网络荟萃分析和系统综述，探讨了晚期乳腺癌患者一线CDK4/6抑制剂治疗进展后的选择1。医脉通特邀李曼教授解读该研究，分享其临床意义及价值。

研究背景

CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)联合内分泌治疗(ET)是目前HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。然而，随着治疗的广泛应用，越来越多患者在一线CDK4/6i+ET方案治疗后出现耐药或疾病进展。CDK4/6i经治后如何选择最佳后续方案成为临床实践中的难题，现有研究缺乏头对头随机对照研究直接比较各方案优劣。本研究基于贝叶斯网络荟萃分析，从两类临床人群出发系统评价二线治疗策略的疗效排序：（1）未区分一线用药的总体人群，用于评估各方案的广泛适用性；（2）CDK4/6i经治人群，旨在聚焦真实临床耐药情境下的最优后续方案。

研究方法

本研究基于系统评价与贝叶斯网络荟萃分析方法，系统检索了截至2023年9月前PubMed、Embase、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov数据库中关于HR+/HER2−晚期乳腺癌的临床研究，旨在比较多种后续治疗方案的相对疗效。纳入标准包括：

（1）研究对象为HR+/HER2−晚期乳腺癌患者；

（2）研究报告了明确的后续治疗方案；

（3）研究报告了至少一项治疗相关终点。

两位研究者独立完成文献筛选、数据提取及质量评估，并采用Cochrane偏倚风险工具评估研究质量。统计分析在Bayesian模型框架下进行，主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）及临床获益率（CBR）。利用SUCRA评分评估各方案疗效排序，并通过敏感性分析和漏斗图检测结果的稳健性和潜在偏倚。

研究结果

我们通过HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗方案共764篇文献进行筛选，去除重复条目、无关主题、综述文章、综述和研究方法，剩余446篇文献。在对全文综述的标题和摘要进行筛选后，只剩下141篇论文。经全文分析，最终纳入19项研究，共6621例患者进行统计分析，涵盖多种治疗方案，包括：CDK4/6i+氟维司群（Ful）、选择性雌激素受体降解剂（SERDs）、Akt抑制剂（Akti）+Ful、抗体偶联药物（ADCs）、PI3K抑制剂（PI3Ki）+Ful、mTOR抑制剂（mTORi）+Ful、HDAC抑制剂（HADCi）+ET、Bcl-2抑制剂+Ful及化疗（Chemo）。其中14项研究（n = 3876）提供了CDK4/6i经治的患者数据，以进一步探讨不同治疗策略在该特殊人群中的疗效差异。

图1. PRISMA流程图

以PFS为主要研究终点的网络荟萃分析结果显示：在整体HR+/HER2−晚期乳腺癌中，CDK4/6i + Ful展现出最佳PFS获益。亚组分析显示，该方案在伴有内脏转移或ESR1突变的患者中仍能带来持续的PFS获益；在CDK4/6i经治的患者人群中，CDK4/6i + Ful同样表现出最优的PFS改善，其SUCRA评分排名居首位。

图2. 各治疗方案对PFS影响的网络证据图

图3. 各治疗方案在PFS结局上的SUCRA排序结果

(a) 总体人群中各方案的SUCRA得分；(b) 总体人群中各方案排名第一的概率；(c) CDK4/6i一线治疗失败人群中各方案的SUCRA得分；(d) CDK4/6i一线治疗失败人群中各方案排名第一的概率

在次要终点方面，Bcl-2抑制剂联合Ful治疗在延长总体人群OS方面具有潜在优势，遗憾的是不同治疗之间未见统计学显著差异。PACE、MORPHEUS HR+BC、PALMIRA和VERONICA研究报告了ORR和CBR结果。总体人群的荟萃分析显示，SERDs方案在ORR方面排名第一，而CBR方面则以CDK4/6i联合医生选择的ET方案表现较优。不过，CBR各方案间差异不大，未见显著统计学优势。偏倚风险评估结果表明纳入研究质量良好，敏感性分析进一步证实了整体分析结果的稳健性。

研究结论

在HR+/HER2-晚期乳腺癌总体人群、高危亚组（伴内脏转移或ESR1突变）及CDK4/6i经治患者中，CDK4/6i + Ful均显示出最佳的二线治疗效果。此外，Bcl-2抑制剂+ Ful和SERD亦表现出一定的疗效潜力，值得进一步临床验证。

专家点评

CDK4/6i联合内分泌治疗为HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗谱系写下浓墨重彩的一笔。然而，随着第一批CDK4/6i治疗患者陆续进入疾病进展阶段，后CDK4/6i时代的选择成为当前临床治疗中最棘手、最富争议的问题。曾经被视为治疗起点的CDK4/6i，是否也可以成为治疗的延续？面对疗效与毒性、缩瘤与控制、机制与耐药之间的动态平衡，我们究竟该如何取舍？是应该彻底更换治疗轨道，转向化疗或其他靶向治疗？还是应该继续深耕内分泌本源，重塑新的内分泌联合策略？多项临床试验在这一话题中展开探索：SOLAR-1、BYLieve、FAKTION和CapitELLA-291均显示，PI3K/AKT通路抑制剂是CDK4/6i耐药HR+晚期乳腺癌的重要治疗选择。MAINTAIN和post-MONARCH研究则表明，切换另一种CDK4/6i仍可带来疗效。ADC方面，DESTINY-Breast 04和TROPiCS-02研究均报告了显著的阳性疗效。EMERALD研究进一步证明口服SERD作为二线治疗可显著延长PFS。此外，化疗依然是不可忽视的手段，部分研究指出维持化疗（metronomic chemotherapy）有助于延缓进展。然而，目前尚未形成统一且明确的治疗标准或最佳治疗序列。

本项研究通过贝叶斯网络荟萃分析方法，在无头对头RCT的现实背景下，首次从循证角度为临床提供疗效排序的系统参考。研究结果显示：CDK4/6i+Ful在未区分一线用药的总体人群和CDK4/6i经治人群中均展现出最优的PFS获益，Bcl-2抑制剂+Ful和SERD类药物亦显示出一定的疗效潜力，可作为探索性的后续治疗选择。从本研究的结果来看，CDK4/6i失败后的HR+/HER2-乳腺癌或许不该继续被看作“耐药”，而应被重新定义为“慢性疾病状态”。在这一认知下，临床策略的核心不再是“换”，而是“稳”——稳定控制肿瘤生长节奏，转化为长期可管理的慢病过程。当我们从靶点出发，再次回到对激素依赖本质的深刻理解，也许后CDK4/6i的最佳治疗不是告别CDK4/6通路，而是与内分泌机制再度联手，以更精准的方式，实现更温和、更持久的控制。当然，本研究具有一些局限性：首先，受限于网状meta分析的研究性质，缺乏原始个体数据，我们难以进一步细化CDK4/6i“续用”或“换用”的具体疗效差异；此外，为维持网络结构连通性,研究的分层受限，目前仅能围绕ESR1突变状态和内脏转移情况进行亚组讨论，无法覆盖更多潜在生物标志物。CDK4/6i失败后的精准治疗路径仍处于不断探索中，未来仍需更多高质量、机制导向、真实人群纳入的随机对照试验，进一步明确不同人群、不同治疗策略下的最优选择，实现从“经验决策”向“精准分型指导”的真正转变。

专家简介

李曼 教授

医学博士，教授，博士研究生导师

大连医科大学附属二院肿瘤学科主任、教研室主任、I期临床试验病房主任

辽宁省特聘教授、辽宁省百千万人才百人层次

中国临床肿瘤学会常务理事

中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常务委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

大连市医学会肿瘤分会主任委员

参考文献：

1. Xiaomeng Jia, Ye Hu, Man Li. Options after progression on first-line CDK4/6 inhibitors in advanced breast cancer patients: a network meta-analysis and systematic review. 2025 ESMO BC. 401P

撰稿：李曼教授

审校：Uni

排版：Barco

执行：Faline

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来源：小倩医生聊保健