摘要：肥胖症是一种由遗传和环境因素共同导致的脂肪组织过度积累或分布、功能异常的慢性、进行性、复发性疾病[1]。中国慢性病及其危险因素监测数据显示，按中国肥胖症诊断标准[超重：体重指数（BMI）24~27.9 g/m2，肥胖：BMI>28kg/m2]，至2018年，我
GLP-1RA新成员HRS9531，减重研究再传捷报
肥胖症是一种由遗传和环境因素共同导致的脂肪组织过度积累或分布、功能异常的慢性、进行性、复发性疾病[1]。中国慢性病及其危险因素监测数据显示，按中国肥胖症诊断标准[超重：体重指数（BMI）24~27.9 g/m2，肥胖：BMI>28kg/m2]，至2018年，我国超重/肥胖症患病率分别达到34.3%和16.4%，预计到2030年总计将达到70.5%[2]。
在超重/肥胖症患病率迅猛增长的背景下，探索能够有效减重的方案，控制这一健康问题，成为目前临床上关注的热点。目前，多个胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物被批准用于体重管理，GLP-1RA干预减重也被写进了新指南、新共识。近日，《胰高糖素样肽-1受体激动剂类药物结合生活方式干预减重专家共识（2024版）》（以下简称：《指南》）发布，针对超重/肥胖的减重策略以及GLP-1RA类药物减重的使用提出推荐意见[3]。
GLP-1RA类药物减重有哪些优势？有哪些新药物值得关注？一起来看看吧！
生活方式干预+药物治疗，全面守护患者体重健康
《指南》指出，肥胖可直接或间接累及身体多个系统，包括心血管系统、呼吸系统、泌尿系统、骨骼肌肉系统、生殖系统、神经系统和免疫系统。研究表明，科学的体重管理可预防、减少，甚至逆转部分肥胖并发症。
那么，如何进行科学、合理的体重管理？《指南》从体重管理目标、减重策略等角度进行了推荐[3]。
体重管理目标减重目标的设定需要结合目前超重和肥胖人群的体脂含量和肌肉含量，个体化设定。减重过程分为减重期和体重维持期，在减重期，可通过5%、10%及15%减重幅度循序渐进，并根据实际情况调整减重方案。在体重维持期，需要设定目标为停止减重2年内，体重反弹小于减重幅度的25%或体重反弹
减重策略超重/肥胖人群主要可以通过生活方式干预、药物治疗等手段减轻体重。
生活方式干预是指通过膳食管理、体育活动和行为干预等策略来预防心血管疾病、糖尿病和肥胖等慢性疾病，从而改善个人健康的干预方式。生活方式干预是体重管理的基础措施，《指南》建议制定个体化饮食方案、运动方案和行为干预方案。
单纯生活方式干预的减重效果有限，因此必要时，应使用减重药物。GLP-1RA可以作用于中枢神经系统、脂肪组织、消化系统等，从而通过增加饱腹感、减少饥饿感等作用达到减重目的。目前，已有部分GLP-1RA类药物已被NMPA批准用于部分超重/肥胖患者的体重控制。对此，《指南》指出，当患者仅为超重时，可首选单纯生活方式干预减重。肥胖人群或超重且经评估合并其他并发症的成人患者，可考虑使用GLP-1RA类药物减重。
生活方式干预和GLP-1RA类药物减重这两种减重策略相辅相成，需要根据患者的个人情况，结合使用。
GLP-1RA类药物可能会产生胃肠道等不良反应，通过饮食管理可缓解短暂、轻度胃肠道不良事件。GLP-1RA类药物在减轻体重的同时不可避免会导致部分瘦体重流失，因此，需要在使用GLP-1RA时补充蛋白质和规律运动（尤其是抗阻运动），以保持或增加瘦体重。停药之后的体重反弹问题普遍存在。而在停用减重药物后，加强生活方式干预可有效预防体重反弹。基于以上几点，将生活方式干预与GLP-1RA药物相结合可有效缓解药物不良反应，增强减重效果，提高患者依从性，促进长期的体重维持。
GLP-1RA类药物新可能：HRS9531获热切关注
《指南》中提到，我国已有多种GLP-1RA类药物获批减重适应证，另外还有许多新药如雨后春笋，虽尚未获批，亦凭借其出色的Ⅰ期、Ⅱ期等研究数据，得到了业界的广泛关注。
其中，由恒瑞医药自主研发的GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）双受体激动剂，也写入了《指南》之中（图1）[3]。
图1 《指南》中提及的HRS9531适用人群、用法用量、不良反应等[3]
那么，HRS9531究竟是如何作用的？
作为GLP-1/GIP双受体激动剂，HRS9531能够激活GLP-1R和GIPR两种信号通路，在胰腺、中枢神经系统、脂肪组织等部位均能发挥效应。
在胰腺中，HRS9531能够葡萄糖依赖性地促进胰岛素分泌，调节胰高糖素分泌，从而调节血糖。在中枢神经系统，HRS9531能够“双通道”抑制食欲，通过激活大脑中的GLP-1R和GIPR信号通路，来减少摄食量、增强饱腹感，同时减少恶心反应。在脂肪组织中，HRS9531还可以激活GIPR，从而调节脂肪代谢和脂肪组织功能，增加白色脂肪组织血流量、促进甘油三酯水解，进而改善脂质的长期储存效率和减轻胰岛素抵抗。这些机制共同作用，有助于有效控制血糖水平并减轻体重[4]。在2024年美国糖尿病协会（ADA）年会上披露的HRS9531在肥胖成人中的Ⅱ期研究，就提示其在肥胖领域有巨大潜力[5]。
在这项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究中，249名BMI为28-40kg/m2的中国成年人按1:1:1:1:1:1的比例随机接受每周一次的HRS9531（1.0mg、3.0mg、4.5mg和6.0mg）皮下注射或安慰剂注射，共24周。主要终点是第24周时体重变化的百分比。
结果显示，在第24周，体重与基线相比的最小二乘平均百分比变化如表1（与安慰剂的所有比较中，P
表1 体重与基线相比的最小二乘平均百分比变化
HRS9531剂量组安慰剂组1.0mg3.0mg4.5mg6.0mg百分比变化-5.4%-13.4%-14.0%-16.8%-0.1%95% CI-7.3%~-3.5%-15.2%~-11.5%-15.9%~-12.1%-18.8%~-14.9%-2.1%~1.8%
HRS9531四个剂量组与安慰剂组体重下降≥5%的参与者比例分别为52.0%、88.2%、92.0%、91.8%和10.2%。
此外，HRS9531在降低血压、改善血糖控制和降低甘油三酯水平方面的效果优于安慰剂。从基线到第24周，HRS9531组收缩压的最小二乘平均变化范围为-4.46至-8.33mmHg（安慰剂：-0.41mmHg），HRS9531组腰围的最小二乘平均变化范围为-5.14至-12.73cm（安慰剂：-1.82cm）。
大多数不良事件（AEs）的严重程度为轻度或中度，最常见的不良事件是恶心、腹泻、食欲下降和呕吐，主要发生在剂量递增期间。没有出现与治疗相关的严重不良反应，也没有参与者因与治疗相关的不良反应而中断治疗。
总之，这些研究结果表明，HRS9531能有效降低体重、血压、血糖和甘油三酯，安全性良好，这些数据也为HRS9531用于肥胖症治疗的进一步临床研发提供支持。
不止减重，HRS9531全面管理代谢异常
HRS9531管理超重/肥胖患者体重作用已得到了研究证实，不过作为GLP-1/GIP双受体激动剂，HRS9531的作用远远不止于此。
在2024年9月在马德里召开的第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）上，恒瑞医药以重磅研究摘要的形式披露了HRS9531在2型糖尿病（T2DM）患者中的有效性和安全性的Ⅱ期临床研究数据[6]。
这项随机、双盲、安慰剂平行对照的Ⅱ期试验纳入199例采用单纯生活方式干预或二甲双胍稳定治疗至少8周后血糖仍控制不佳的T2DM患者。入组人群年龄18~65岁，T2DM病史6个月以上、糖化血红蛋白（HbA1c）7.5%~10.5%、BMI 22~40 kg/m2。受试者按照1:1:1:1:1的比例随机分配到HRS9531 1.0mg、2.0mg、3.0mg和4.5mg或安慰剂组，治疗20周。主要终点为给药20周后HbA1c相对基线的变化。
结果显示，在第20周，HRS9531 1.0mg、2.0mg、3.0mg和4.5mg组的HbA1c较基线变化分别为-2.1%、-2.6%、-2.7%和-2.5%，而安慰剂组为-0.3%（P
该项研究表明，HRS9531可有效降低血糖和减重，具有良好的耐受性，低血糖风险低，进一步支持了HRS9531用于治疗T2DM的临床开发。结合此前多项研究证实，HRS9531可以同时管理血糖和体重，还有血压、血脂等多重代谢获益，有望全面管理代谢疾病，为肥胖、T2DM等多种代谢疾病患者带来新的希望。
小结
随着肥胖症患病率的增加，科学有效的减重方案成为临床关注焦点。GLP-1RA类药物作用于多个系统，促进体重管理，且结合生活方式干预效果更佳。HRS9531作为一种GLP-1RA类新药，通过双重受体激动作用，不仅在肥胖成人中展现出显著减重效果，还在T2DM患者中表现出良好的降糖效果和安全性。其全面管理代谢异常的能力，为肥胖及代谢疾病患者带来了新的治疗希望。
参考文献
中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志,2024,40(7):545-564.Wang L, et al. Lancet,2021,398( 10294):53-63.中国民族卫生协会, 等. 中华糖尿病杂志, 2024, 16(9): 945-958.吴霞, 等. 中华糖尿病杂志. 2022; 14(11): 1321-1326.LIN ZHAO, et al. Diabetes 14 June 2024; 73 (Supplement_1): 1861–LB.Zhao J, et al.LBA 66Efficacy and safety of HRS9531, a novel dual GLP-1/GIP receptor agonist, in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM): a phase 2 trial. Presented at EASD annual meeting.*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
来源：医学界一点号