摘要：在使用人类扁桃体类器官的实验室测试中，改良疫苗在对抗季节性流感和禽流感病毒方面表现出良好的效果。该方法涉及一种组合抗原方法，可能还可以预防可能引起大流行的新兴流感变种。

斯坦福医学院的研究人员研制出了一种流感疫苗，该疫苗可激发对所有主要流感亚型的免疫力，并显示出对抗禽流感的潜力，这表明流感预防取得了重大进展。

斯坦福医学院的研究人员开发出了一种新的流感疫苗接种方法，可以促进对四种常见流感亚型产生强大的免疫反应，从而有可能提高疫苗的有效性。

在使用人类扁桃体类器官的实验室测试中，改良疫苗在对抗季节性流感和禽流感病毒方面表现出良好的效果。该方法涉及一种组合抗原方法，可能还可以预防可能引起大流行的新兴流感变种。

斯坦福医学院的科学家开发出一种方法，使季节性流感疫苗更有效，并有可能预防可能引发大流行的新流感病毒株。他们使用培养的人类扁桃体组织演示了这种方法，并于 12 月 19 日发表在《科学》杂志上。

流感季节是一个严重的健康问题。每年，流感导致全球数十万人死亡，数百万人住院。季节性流感疫苗有助于增强免疫系统，使其产生更快、更强的反应。这种防御的关键部分涉及抗体——一种像拼图碎片一样与流感病毒结合的特殊蛋白质。当抗体正确附着时，它们会阻止病毒进入我们的细胞并在其中繁殖。

任何传统疫苗都会以一种无害的方式向免疫系统的各种细胞展示病原体的一种或几种激发免疫系统的生化特征或抗原，而这些细胞的作用是仔细记录和记忆目标病原体（即疫苗所针对的病原体）的特定抗原。当真正的病原体出现时，记忆就会发挥作用，唤醒那些原本处于休眠状态的免疫细胞，让它们跳起来、鼓起勇气，并扑灭害虫的光芒——最好是在害虫入侵任何细胞之前。

流感病毒身上布满了分子钩，它利用这些分子钩附着在我们的呼吸道和肺部脆弱的细胞上。这种钩状分子称为血凝素，是流感疫苗中的主要抗原。

标准流感疫苗含有四种血凝素混合物，分别对应四种常见的流感亚型。疫苗的目标是保护我们免受最终通过鼻孔进入呼吸道的亚型病毒的侵害。

不过，疫苗的有效性并没有达到应有的水平。微生物学和免疫学教授、伯特和马里恩·艾弗里家族免疫学教授 Mark Davis 博士表示，近年来，疫苗的有效性在 20% 到 80% 之间。

这项研究的资深作者Davis 教授说，这主要是因为许多接种疫苗的人未能产生足够的抗体来对抗疫苗中一种或多种亚型。该研究的主要作者是戴维斯实验室的基础科学研究助理 Vamsee Mallajosyula 博士。

奇怪的是，我们大多数人只对其中一种亚型产生强烈的抗体反应，Davis 教授说。但他和他的同事已经弄清楚了为什么会发生这种情况，并找到了一种方法来迫使我们的免疫系统对所有四种亚型产生强烈的抗体反应。这可能会对疫苗防止我们遭受流感感染的轻微后果的能力产生巨大影响，更不用说更严重的后果了。

Davis 教授说，人们普遍认为，个体的免疫反应部分归因于免疫学家戏称为“抗原原罪”的现象。“这个想法是，我们第一次接触流感病毒时，会倾向于对感染病毒的任何亚型产生反应。无论现在攻击我们的是哪种病毒亚型，后续的流感接触都会引发对第一种亚型的优先反应，甚至是排他性反应。”人们一直认为，从免疫学的角度来说，无论现在困扰我们的是哪种亚型，我们的一生都取决于初次接触。

但事实并非如此。Mallajosyula 博士进行的一项分析显示，促使我们的免疫系统对流感疫苗四种亚型中的一种或另一种产生抗体反应的主要是我们的基因，而不是我们的首次接触。Mallajosyula 发现，大多数人对不同的流感亚型（免疫学家称之为“亚型偏差”）的免疫反应不均衡，包括 77% 的同卵双胞胎和 73% 的新生儿，他们之前从未接触过流感病毒或接种过流感疫苗。

Davis 团队找到了一种方法，可以欺骗我们的免疫系统，使其关注疫苗中代表的所有四种亚型。下面是它的工作原理。

B 细胞（充当人体抗体工厂的免疫细胞）对于它们制造的抗体非常挑剔。单个 B 细胞只能产生一种抗体，这种抗体只能适合一种或极少数几种抗原形状。B 细胞对于它要关注的抗原也同样挑剔：也就是说，B 细胞的抗体会粘附的抗原。当这种抗原出现时，B 细胞会识别它并吞噬它。

这是第一步。

接下来，B 细胞将抗原切成称为肽的细小条带，并将其显示在表面，以供称为辅助 T 细胞的流动免疫细胞检查，辅助 T 细胞的后续刺激服务对于将展示抗原的B 细胞转化为喷出抗体的B 细胞至关重要。

辅助性 T 细胞和 B 细胞一样挑剔。辅助性 T 细胞只会在 B 细胞上撒下自己的星尘，而这些 B 细胞会展示抗原衍生肽，而特定 T 细胞会对这些肽作出反应 — — 即使如此，也只有当这种肽被 B 细胞产生的无数种匹配分子宝盒之一抓住时，辅助性 T 细胞才会撒下自己的星尘。

但不同的肽需要不同的基因盒。根据基因抽签的运气，人们拥有的这些特殊基因盒也各不相同，我们中的许多人拥有大量与一种流感亚型血凝素肽相匹配的基因盒，但与另一种流感亚型肽相匹配的基因盒却少得多。

在标准流感疫苗配方中，四种常见亚型对应的四种抗原以混合物中的单独颗粒形式递送。为了克服亚型偏见，戴维斯、马拉乔苏拉和他们的同事将所有四种抗原缝合在一起。他们设计了一种疫苗，其中四种血凝素类型在分子基质支架上化学结合。这样，任何识别并开始摄取疫苗四种血凝素类型中的一种或另一种的 B 细胞最终都会吞噬整个基质并在其表面显示所有四种抗原的片段，从而诱使免疫系统对所有抗原都做出反应，尽管它倾向于不这样做。

强迫 B 细胞“吃掉西兰花”——内化所有四种血凝素亚型，而不仅仅是味道最好的那种——有效地增加了在其表面展示来自每个亚型的血凝素衍生肽的 B 细胞的数量，尽管由于 B 细胞的宝石盒分子库存不均匀，比例仍然出现偏差。

这反过来又使辅助 T 细胞更有可能偶然发现它们所讨厌的抗原样本。它们开始活跃起来，开始疯狂繁殖，四处寻找任何显示该抗原的 B 细胞，并刺激它们产生抗体。这些被选中的 B 细胞也会增殖，最终大量产生抗体，这些抗体很可能阻止流感病毒（无论其亚型如何）的传播。

Davis、Mallajosyula 和他们的同事将他们的四抗原疫苗结构放入含有人类扁桃体类器官的培养物中，对其进行了测试。类器官是取自扁桃体炎患者扁桃体并分解后的活淋巴组织。在实验室培养皿中，该组织会自发重建成小扁桃体球，每个球体都是一个“微型球体”，其作用与淋巴结一样，是抗体制造的理想环境。

果然，这些类器官中的 B 细胞识别了四种联合血凝素分子中的任何一种，吞噬了整个基质，并可能显示出所有四种亚型的片段，从而招募了更多的辅助 T 细胞来启动它们的激活。结果是对所有四种流感病毒株都产生了稳定的抗体反应。

人们非常担心一种病毒株可能导致下一次毁灭性的流行病：禽流感，最近在加利福尼亚州、德克萨斯州和美国其他地区的废水和牛奶中检测到了这种病毒。虽然这种流感病毒目前还不能轻易在人与人之间传播，但它可能会变异而获得这种能力，因此被认为是一种潜在的重大风险。

科学家进一步表明，通过给扁桃体类器官接种一种将四种季节性抗原和禽流感血凝素连接在一起的五抗原结构，他们可以显著增强对禽流感的抗体反应，而不是只接种禽流感血凝素或将其与不同结构上的四种季节性抗原结合起来接种时产生的不温不火的反应。

“通过这种方式克服亚型偏见可以开发出更有效的流感疫苗，甚至可以用于治疗禽流感病毒株，”Davis 教授说：“禽流感很可能引发下一次病毒大流行。”

有关此项研究的更多信息，请参阅《解密遗传密码以增强流感疫苗》。

辛辛那提大学医学院的研究人员为这项工作做出了贡献。

Davis 教授和Mallajosyula 博士是斯坦福大学技术许可办公室为他们的偶联抗原方法申请的知识产权专利的共同发明人。

该研究由美国国立卫生研究院（拨款 5U19AI090019、5U19AI057229、5U01AI144673、75N93019C00051 和 U01AI144616）和霍华德休斯医学研究所资助。

参考文献：“偶联来自多种流感亚型的抗原可以扩大抗体和 T 细胞反应”作者：Vamsee Mallajosyula、Saborni Chakraborty、Elsa Sola、Ryan Furuichi Fong、Vishnu Shankar、Fei Gau、Allison R. Burrell、Neha Gupta、Lisa E. Wagar ，保罗·S·米切尔，罗布森·卡帕索，玛丽·A·斯塔特，简月秀，科妮莉亚·L. Dekker、Taia T. Wang 和 Mark M. Davis，2024 年 12 月 19 日，《科学》。DOI：10.1126/science.adi2396

来源：康嘉年華一点号