成功抑制胶质瘤复发！重庆医科大学/中国科学院合作发文：治疗肿瘤复发的新策略

摘要：12月25日，重庆医科大学/中国科学院研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Neurotransmitter-Mimicking Nanovesicles Facilitate Postoperative Glioblasto

【导读】尽管采取了积极的多模式治疗手段，但胶质母细胞瘤（GBM）患者的生存质量仍不尽人意，这与手术切除后肿瘤的复发密切相关。

12月25日，重庆医科大学/中国科学院研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Neurotransmitter-Mimicking Nanovesicles Facilitate Postoperative Glioblastoma Stem Cell-Specific Treatment for Preventing Tumor Recurrence”的研究论文，本研究中，研究人员合成了基于血小板膜来源囊泡（PMV）的神经递质模拟纳米囊泡（PMVS-P）。PMVS-P 具有手术切口靶向能力，并能特异性识别高表达 D2 多巴胺受体（D2DR）的 GSC，D2DR 是中枢神经系统神经递质受体，从而抑制胶质母细胞瘤（GBM）复发。这种神经递质模拟纳米囊泡为 GSC 特异性肿瘤杀伤治疗提供了新的途径，具有更广泛的应用前景，可预防肿瘤复发。

背景信息

胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的脑肿瘤，患者生存期短且复发率高。目前胶质母细胞瘤的标准治疗方法是初次手术切除联合辅助放疗。然而，很大一部分胶质母细胞瘤会在手术切除腔的狭窄边缘复发，直接导致预后不良和治疗效果不佳。胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）是具有强致瘤性和自我更新能力的肿瘤起始细胞，存在于术后残留的肿瘤组织中，并驱动胶质母细胞瘤复发。因此，清除术后残留的胶质母细胞瘤干细胞是抑制胶质母细胞瘤复发的关键因素。研究表明，胶质母细胞瘤干细胞存在于手术切口边缘，并介导胶质母细胞瘤从手术切口复发。因此，针对切口的靶向治疗是纳米材料对抗胶质母细胞瘤复发的有效策略。富含血小板膜蛋白的血小板膜囊泡（PMV）也具有靶向切口的能力。此外，由于其疏水的磷脂双层和亲水的腔体，它们还可用作药物负载和递送载体。生物来源的 PMV 具有高生物相容性和低免疫原性，这可保护纳米囊泡不被免疫系统清除，从而减少切口部位对 PMV 的免疫排斥。因此，PMV 是一种很有前景的纳米材料，可用于靶向胶质母细胞瘤（GBM）手术切口部位的残留肿瘤组织。

除了手术切口定位外，促进药物对胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）的识别也是抑制胶质母细胞瘤（GBM）复发的关键因素。研究发现 D2DR 的高表达会因维持 GSCs 的去分化表型而导致 GBM 预后不良，这表明 D2DR 是癌症干细胞治疗的一个靶点。因此，对纳米材料进行神经递质多巴胺的修饰可提高 GSCs 的识别。最近，研究人员发现由于合成的聚多巴胺（PDA）中儿茶酚和胺基团的识别，多巴胺功能化的纳米材料能够与 D2DR 结合，介导富含 D2DR 细胞的内吞作用。因此，多巴胺功能化的纳米囊泡可能通过 D2DR 介导的识别在 GSCs 靶向方面具有潜力。

PMVS-P 对体内胶质母细胞瘤术后复发的抑制作用

为了在体内验证 PMVS-P 对手术后胶质母细胞瘤（GBM）复发的抑制作用，研究人员构建了原位 GBM 模型，并在第 13 天进行了手术切除。光学图像和 H&E 染色显示 GBM 部分切除成功。生物荧光强度与 Luc-GL261 细胞的数量成正比，因此研究人员采用体内肿瘤荧光强度定量来确定 GBM 大小。经过不同制剂的处理后，与 PBS、SAL 和 PMVS 组相比，PMVS-P 显示出较强的 GBM 复发抑制能力。GBM 的个体和平均信号强度结果相似。与 PBS、SAL 和 PMVS 组相比，PMVS-P 还显著延长了 GBM 切除后小鼠的存活时间。PBS、SAL、PMVS 和 PMVS-P 组在手术切除后不同时间点肿瘤复发的荧光强度的平均值、方差和标准差见表 S1。在存活期内，小鼠体重没有显著变化，表明 PMVS-P 的毒性较低。免疫组化染色和定量分析表明，PMVS-P 处理组中 Sox2 的表达（11.4% ± 1.6%）显著低于 PBS 组（35.6% ± 1.6%）、SAL 组（31.3% ± 1.4%）和 PMVS 组（22.3% ± 1.9%）。PMVS-P 处理组中 CD44 的表达（15.0% ± 2.8%）同样显著低于 PBS 组（44.6% ± 3.5%）、SAL 组（40.3% ± 2.8%）和 PMVS 组（28.3% ± 1.8%）。这些结果表明，PDA 的修饰增强了纳米颗粒对胶质母细胞瘤干细胞的毒性。此外，与 PBS 组（0.4% ± 0.1%）、SAL 组（1.4% ± 0.5%）和 PMVS 组（11.7% ± 1.9%）相比，PMVS-P 组（24.6% ± 0.8%）还提高了胶质母细胞瘤细胞的凋亡率。PMVS-P 组（3.0% ± 0.8%）的增殖标志物 Ki-67 表达低于 PBS 组（18.4% ± 1.0%）、SAL 组（10.9% ± 1.3%）和 PMVS 组（6.1% ± 0.7%）。这些结果表明，PMVS-P 抑制了胶质母细胞瘤细胞的生长并促进了其凋亡。

为探究 PMVS-P 对小鼠器官微结构的影响，研究人员对荷 GBM 小鼠治疗后的心脏、肝脏、脾脏、肺脏和肾脏进行了解剖。H&E 染色显示各器官结构完整。研究人员检测了谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和碱性磷酸酶（ALP）以评估肝功能，检测了血糖（Glu）、血尿素氮（BUN）和胆固醇（CHO）以评估肾功能和血脂水平。结果表明，PMVS-P 治疗组小鼠的血清指标与 PBS 组相比无显著变化。这些结果表明 PMVS-P 具有低生物毒性和高生物相容性。

结论

PMVS-P 纳米材料具有靶向胶质母细胞瘤手术切口的能力，并通过 D2DR 受体识别残留的胶质母细胞瘤干细胞，成功抑制了胶质母细胞瘤的复发。本研究结果为广泛使用的基于 PDA 的纳米材料治疗肿瘤复发提供了新的策略。

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