摘要：美国癌症协会 (ACS) 于 2020 年发布了更新的宫颈癌筛查指南，支持从 25-65 岁开始对宫颈患者进行初级人乳头瘤病毒 (HPV) 筛查。当无法获得美国食品药品监督管理局批准的初级 HPV 检测时，ACS 提供联合检测或细胞学检查作为可接受的替代策略，

ASCCP 宫颈癌筛查工作组对美国癌症协会更新的宫颈癌筛查指南的认可和意见

摘要

美国癌症协会 (ACS) 于 2020 年发布了更新的宫颈癌筛查指南，支持从 25-65 岁开始对宫颈患者进行初级人乳头瘤病毒 (HPV) 筛查。当无法获得美国食品药品监督管理局批准的初级 HPV 检测时，ACS 提供联合检测或细胞学检查作为可接受的替代策略，但建议这些检测方式可能会被排除在指南的未来版本之外。ASCCP 认识到初级 HPV 宫颈癌筛查的益处和风险，同时也承认广泛采用的障碍，包括实施问题、美国 HPV 疫苗接种有限的影响以及纳入初级 HPV 筛查试验中可能代表性不足的人群，例如代表性不足的少数群体。ASCCP 认可 2018 年美国预防服务工作组建议声明并支持 ACS 宫颈癌筛查指南。最重要的是，ASCCP 认可任何宫颈癌筛查，以对宫颈癌进行二级预防，并建议采取干预措施，改善筛查不足或未经筛查者的筛查效果。

2012 年，美国癌症协会 (ACS)、ASCCP 和美国临床病理学会发布了更新的筛查指南，其中最引人注目的是将筛查间隔延长至 3 年或 5 年，并包括高危人乳头瘤病毒 (hrHPV) 检测和基因分型以及细胞学作为联合检测。美国预防服务工作组 (USPSTF) 于2018年发布了宫颈癌筛查建议（见表1）。虽然与 2012 年的筛查指南相似，但这些建议包括单独使用 HPV 检测进行筛查的选项，并在适当的情况下反射性地进行细胞学检测（主要 HPV 检测），并重申了对低风险个体延长筛查间隔的好处。联合检测高阳性和阴性预测值的最大驱动因素是 HPV 检测；虽然单独进行细胞学检查可以提供疾病的当前快照，但 HPV 检测不仅可以预测当前疾病，还可以预测未来的疾病。联合检测也得到了更广泛的临床应用，因为其工作流程类似于针对意义不明确的非典型鳞状细胞细胞学的反射性 HPV 检测。

表 1 - USPSTF 和 ACS 的当前宫颈癌筛查策略

b共同检测是细胞学和 hrHPV 检测。

c在无法进行初级 HPV 检测的情况下是可以接受的。

d足够的阴性既往筛查结果定义为过去 10 年内连续 2 次原发性 HPV 检测呈阴性、2 次共同检测呈阴性或 3 次细胞学检测呈阴性，以及最近一次检测发生在过去 3-5 年内。

当前数据支持单独进行初级 HPV 检测作为癌症筛查策略的有效性和效率（同时认识到实施挑战），以及管理指南建议在非 HPV 16/18 hrHPV 检测结果呈阳性后进行细胞学检查。目前，美国食品药品管理局 (FDA) 批准了 2 种 HPV 检测用于初级 HPV 筛查（作为唯一检测，无需进行细胞学检查）。然而，自 2014 年首次批准以来，美国对这种筛查策略的接受度一直很低（见表2）。

表 2 - 主要 HPV 可用检测平台

2020 年发布的 ACS 指南（见表1）提供了相同的 3 种选择，但强烈建议通过初级 HPV 检测进行筛查。ACS 建议对 25 岁时宫颈风险处于平均水平的人群开始筛查，并建议在无法进行初级 HPV 检测的情况下继续进行联合检测是一种可接受的策略，同时建议未来的指南中可能会排除联合检测和单独的细胞学检查。ASCCP认识到过渡到初级 HPV 筛查的必要性，并承认实施方面的后勤考虑、美国有限的 HPV 疫苗接种的影响以及可能被边缘化的人群的纳入是必要的，必须优先考虑。如果在美国发现自我采样 HPV 的方法相对有效并获得 FDA 批准，最近推动的自我采样 HPV 可能会增加这种机会。本文讨论了 ASCCP 对这些指南的立场和回应。

立即采用初级 HPV 筛查的问题

实际问题

在全国范围内实施向初级 HPV 检测的过渡带来了各种实际问题。与任何新的筛查模式一样，ASCCP 预计，要实现完全获得初级 HPV 检测，将存在一些障碍需要克服。私人和公共实验室需要调整工作流程并购买新设备，这需要分配资金用于资本支出和人力资源，以实施新的筛查策略。此外，医疗保健系统、私人办公室和社区卫生中心必须与实验室和付款人协调，以正确的新代码实施 HPV 初级筛查，以使用细胞学作为反射测试，并在某些情况下对账单进行潜在的支付限制。可能最具挑战性的是提供者和患者不愿意快速适应初级 HPV 检测筛查。因此，需要有一个过渡期，其中可接受的筛查方法重叠，直到初级 HPV 检测筛查被商业和政府付款人无缝覆盖，被全国的提供者和患者所接受，并且不排除无法快速改变其工作流程和运营的机构。

虽然 ACS 指南建议实施初级 HPV 筛查，但他们也承认过渡需要时间。2012 年指南包括 HPV 联合检测，并根据 HPV 结果的存在与否延长检测间隔。虽然这与之前版本的筛查指南在实践上有所不同，但 2012 年算法仍然包括细胞学和 HPV 检测的组合，而不像目前建议的将 HPV 作为独立筛查检测的实践转变。尽管自 2012 年筛查指南发布以来的 9 年里使用了相同的检测（细胞学和 HPV 检测），但医疗保健提供者和患者表现出不愿接受将筛查间隔延长至 5 年并进行联合检测。尽管教育工作和宣传力度不断扩大，但这些筛查建议的其他方面也一直在缓慢且不完善地被采纳。 2017 年，美国病理学家学会 PAP 教育计划的一项补充调查询问了实验室参与者有关使用原发性 HPV 检测的情况，结果发现，尽管 FDA 三年前已批准，但 59.4% 的实验室并未提供检测。

除了实施问题之外，这场史无前例的全球疫情还暴露了当前医疗保健面临的财务挑战，使医疗保健系统遭受了财务重创。医院/医疗中心、公共卫生机构和独立实验室向初级 HPV 筛查过渡的成本和人员负担相当大且需要时间，而且由于 COVID-19 疫情后医疗保健系统的财务状况和重点，实施起来可能不可行。向初级 HPV 检测的过渡预计是一个缓慢的过程，这让卫生系统有机会做出适当的改变，以转向针对宫颈癌的初级 HPV 检测。

HPV 疫苗接种的影响

自 20 世纪中叶以来，通过筛查、检测和治疗宫颈癌前体，二级预防已显著减少美国的宫颈癌病例和死亡人数。到 21 世纪初，hrHPV 在宫颈癌及其前体的自然史中的病因作用已得到确认，这使得宫颈癌和其他 HPV 相关癌症的一级预防可以补充并最终取代二级预防的好处。然而，尽管自 2006 年以来美国就可以接种 HPV 疫苗，但大多数成年人尚未接种疫苗。2018 年，39.9% 的美国成年人（53.6% 的女性）接种了 1 剂或多剂 HPV 疫苗，只有 21.5%（35.3% 的女性）接种了推荐剂量。

研究免疫接种对现实世界和人口水平的影响表明，宫颈上皮内瘤变 2 级 (CIN 2+) 的发生率显著降低，免疫接种率最高的国家享受到疫苗接种的最大直接益处，并且有证据表明群体免疫和对疫苗中未包括的 HPV 类型的交叉保护。随着HPV 疫苗覆盖率的提高和免疫人群成熟到筛查年龄，我们预计宫颈癌及其前体将变得越来越罕见，以至于在筛查期间发现的任何 HPV 感染都将是重大的。在此之前，我们正在经历一个过渡时期，因为宫颈疾病患病率的下降继续导致筛查测试出现假阳性，并使识别 CIN 2+ 的阳性预测值较差的风险更大。

随着美国人口获得对宫颈癌的初级保护，将会出现新的数据来指导何时开始筛查的决策，我们预计会做出调整，倾向于在更高年龄开始筛查，正如 ACS 指南中所建议的那样。为了整合一级和二级预防，几个免疫覆盖率高的国家已经完全过渡到初级 HPV 筛查计划，并报告称，接受初级 HPV 检测筛查的个体的 CIN 2+ 检出率 (1%) 明显高于从 21 岁开始接受细胞学筛查的个体 (0.1%)。此外，随着后续的初级 HPV 筛查轮次，识别临床相关疾病的效率（定义为发现 1 例 CIN 2+ 病例的阴道镜检查次数）有所提高。ASCCP 赞同根据 USPSTF 指南继续接受细胞学筛查。随着 HPV 免疫人群的增加，细胞学筛查的益处将减少，危害将增加。

此外，ASCCP 还担心美国有宫颈癌的人群与美国总体相比，完全接种疫苗的可能性较小。有趣的是，HPV 疫苗接种存在“反向差异”，数据显示，少数族裔群体和拥有公共保险的人群的接种率更高。重要的是，这种反向差异并不扩展到所有历史上服务不足的人群，例如居住在农村地区的人群。出现这种反向差异的原因尚不完全清楚，但可能部分归因于医疗保健提供者为服务不足的人群提供的更具指导性的咨询，因为从历史上看，这些人群接受宫颈癌筛查的机会较少，宫颈癌患病率较高，从而增加了未被发现的 HPV 持续存在和随后患癌症的风险。联邦政府资助的计划，例如儿童疫苗接种计划，可能在增加医疗补助计划接受者获得昂贵 HPV 疫苗的机会方面发挥作用。然而，平价医疗法案要求私人保险覆盖个人的疫苗接种，这一事实减轻了对反向差距的影响。反向差距也可能反映了白人、受过大学教育和经济地位较高的父母更普遍地拒绝所有儿童疫苗接种。无论原因是什么，尽管这些人群的 HPV 疫苗接种率较高，但疫苗系列完成率却不幸滞后，凸显了仍需开展工作以确保这些弱势群体获得足够的 HPV 保护。重要的是，来自种族少数群体和农村地区的患者疫苗接种完成率较低，而且一般筛查机会较少，应通过联合检测对 HPV 检测进行筛查，直到初级 HPV 检测更加广泛地普及。

健康公平

2017 年，美国新增宫颈癌病例 12,152 例，其中西班牙裔/拉丁裔和黑人患者的癌症死亡率最高（分别为每 100,000 人 2.6 例和每 100,000 人 3.4 例），而白人患者（每 100,000 人 2.1 例）则最高。尽管有HPV 疫苗接种、多种筛查方式以及美国疾病控制与预防中心 (CDC) 赞助的国家乳腺癌和宫颈癌早期检测计划等旨在减少无保险和服务不足人群的宫颈癌发病率的项目，但宫颈癌发病率、患病率和死亡率的种族和民族差异仍然存在。

少数族裔社区倡导者对新版 ACS 指南中将初级 HPV 检测作为预防宫颈癌的首选筛查方式表示担忧，因为他们担心少数族裔人群中检测到的 HPV 亚型多种多样，而且目前的 HPV 疫苗无法提供保护。非西班牙裔黑人和拉丁裔/西班牙裔人群感染的某些 HPV 基因型未被推荐/可用的九价 HPV 疫苗覆盖。但是，目前批准用于初级 HPV 筛查的 HPV 检测包括这些亚型，因此，初级 HPV 检测应该可以识别出接受筛查的有患宫颈癌风险的人。

首要关注点是确保所有人群都能及时平等地接受筛查以及适当的宫颈癌前病变或癌症的诊断和治疗。随机临床试验证明，只要遵循建议的筛查间隔，并在有需要时严格遵守后续管理，所有宫颈人群都可以从初次 HPV 检测中获益，尤其是在高危人群中。2对于黑人患者而言，缺乏随访、治疗不公平以及癌症类型的差异是导致宫颈癌发病率和死亡率较高的因素。38最近的数据显示，在考虑 65 岁以上经子宫切除术调整的宫颈癌发病率时，似乎存在显著差异，表明非白人群体仍然面临较高的宫颈癌风险。随着越来越多的数据可用，在起草未来关于退出筛查年龄的建议时应考虑到这些数据。减轻种族/少数民族宫颈癌负担的努力应侧重于提供公平的医疗服务，不仅确保筛查，还确保及时诊断和平等的循证治疗。

多个组织（ASCCP、ACS 和美国临床病理学会）制定的宫颈癌“退出筛查”指南要求在停止筛查前 10 年内有连续 3 次宫颈细胞学阴性结果或连续 2 次联合检测结果，且最后一次检测必须在 5 年内进行（USPSTF）。2019 年 ASCCP 基于风险的管理共识指南建议对自然消退或曾接受过高级别癌前病变治疗的患者进行至少 25 年的随访，即使超过筛查的上限 65 岁也应如此。然而，13% 的 65 岁患者未接受过适当的筛查；在没有固定初级保健提供者的女性中，这一数字上升到 37.1%。Kaiser的一项研究显示，65 岁以上患者中大多数浸润性宫颈癌病例都来自那些不符合退出宫颈癌筛查标准的患者。将政策和计划重点放在努力确保患者在接受筛查前符合适当的标准上，这是朝着减少种族/少数民族人群和其他得不到充分服务的人群的宫颈癌负担迈出的具体一步。

其他临床考虑因素

除了适当退出筛查的重要性（如前所述）外，还有一些临床考虑因素进一步强调了筛查和应用合理临床判断的必要性。宫颈腺癌的发病率一直在上升，而且从历史上看，仅通过细胞学检查检测出的宫颈腺癌不如鳞状细胞癌好。转向基于 HPV 的筛查的优势在于它能够更好地检测出腺癌及其前体病变，即原位腺癌。由于腺癌通常位于宫颈管内，因此对于所有 HPV 检测呈阳性的患者来说，阴道镜检查的质量至关重要，包括当阴道镜检查无法完全看到鳞柱状交界处或病变时，需要进行宫颈管刮除术。我们还必须强调，即使筛查结果为阴性，有宫颈癌体征或症状（异常子宫出血、性交后出血、盆腔疼痛等）的患者也应接受诊断评估，如 ASCCP 和美国妇产科医师学会所建议的。在将指南应用于个别患者以确保安全时，应始终使用合理且保守的临床判断，因为不可能制定适用于所有临床情况的指南。

建议和结论

The ASCCP Cervical Cancer Screening Task Force Endorsement and Opinion on the American Cancer Society Updated Cervical Cancer Screening Guidelines - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubTwitterSM-FacebookSM-Youtube

来源：可靠儒雅小学生一点号