Nature丨胎盘亲和性VEGF mRNA LNP可改善小鼠子痫前期

摘要：子痫前期占所有妊娠总数的3-5%，其临床特征为妊娠高血压，有时伴有蛋白尿、肾脏和肝脏损伤、神经系统疾病（包括癫痫发作）或胎儿生长受限。子痫前期的发病机制通常由两个阶段胎盘功能障碍范例描述。在正常妊娠中，来自胎盘的绒毛外滋养细胞侵入子宫肌层，重塑和扩张螺旋动

撰文丨菠萝西瓜

子痫前期占所有妊娠总数的3-5%，其临床特征为妊娠高血压，有时伴有蛋白尿、肾脏和肝脏损伤、神经系统疾病（包括癫痫发作）或胎儿生长受限。子痫前期的发病机制通常由两个阶段胎盘功能障碍范例描述。在正常妊娠中，来自胎盘的绒毛外滋养细胞侵入子宫肌层，重塑和扩张螺旋动脉，在绒毛膜绒毛（母胎界面）处形成低阻力、高血流环境。子痫前期的第一阶段是由螺旋动脉重塑受损引起的，从而形成高速湍流的血流环境，导致子痫前期的第二阶段：胎盘缺氧和氧化应激。胎盘损伤会诱发抗血管生成因子的异常分泌，如可溶性Fms样酪氨酸激酶-1 （sFlt-1），这会导致疾病进展和高血压。同时，胎盘衍生的sFlt-1在子痫前期期间上调，并阻断血管内皮生长因子（VEGF），阻碍血管舒张。目前尚无任何治疗方法被临床批准用于减缓子痫前期的进展；相反，唯一的治愈选择是分娩胎盘和胎儿。治疗计划包括管理分娩，直到达到更晚期妊娠，同时开具药物来控制血压、预防癫痫发作和促进胎儿肺成熟。为此，科学家一直在寻求开发治疗子痫前期相关潜在胎盘功能障碍的疗法。

2024年12月11日，来自美国宾州大学医学院的Michael J. Mitchell教授在Nature杂志上发表文章Placenta-tropic VEGF mRNA lipid nanoparticles ameliorate murine pre-eclampsia。本研究开发了一种有效的子痫前期治疗方法—使用优化的LNP技术将编码VEGF蛋白的mRNA直接递送至胎盘以增强血管功能，从而减轻小鼠模型中的子痫前期症状，且不会对胎儿产生任何不良影响。该方法为治疗子痫前期奠定了临床前的科学基础并提供了有潜力的临床医学价值。

子痫前期是一种棘手的胎盘疾病，是全球孕产妇和胎儿发病的主要原因。由于没有药物可以减缓疾病进展，设计可离子化脂质纳米颗粒（LNP）将mRNA递送至胎盘是治疗子痫前期的一种有吸引力的选择方案。在本研究中，研究团队使用高通量筛选技术在体内评估了98种LNP制剂库，成功筛选并确定了一种具有胎盘亲和性的LNP （LNP 55），与基于美国FDA批准的Onpattro LNP （DLin-MC3-DMA）的制剂相比，它能将mRNA递送至怀孕小鼠的胎盘达到100倍以上。通过机制研究发现，该LNP的胎盘亲和性是基于β2-糖蛋白I吸附的内源性靶向机制，从而促使LNP将mRNA靶向递送至胎盘。紧接着，分别在炎症和缺氧诱发的子痫前期小鼠模型中，研究团队发现单次注射携带编码血管内皮生长因子（VEGF） mRNA的LNP 55可显著缓解妊娠结束前的母体高血压。此外，借助该VEGF mRNA LNP 55的治疗，研究结果证实胎儿健康状况得到改善，并部分恢复胎盘血管系统、局部和全身免疫状况以及sFlt-1 （子痫前期的临床生物标志物）的血清水平。由此，上述结果证明了该mRNA LNP平台在治疗子痫前期等胎盘疾病方面的潜力。