摘要：近日，我校交叉科学研究院刘三宏团队联合海军军医大学张卫东团队、中国科学院上海药物研究所李波团队和龙华医院徐汉辰团队，在国际知名学术期刊Advanced Science上发表了题为Berberine derivative B68 promotes tumor i

近日，我校交叉科学研究院刘三宏团队联合海军军医大学张卫东团队、中国科学院上海药物研究所李波团队和龙华医院徐汉辰团队，在国际知名学术期刊Advanced Science上发表了题为Berberine derivative B68 promotes tumor immune clearance by dual-targeting BMI1 for senescence induction and CSN5 for PD-L1 degradation的最新研究成果。该研究揭示了小檗碱衍生物B68通过双靶向BMI1诱导细胞衰老和CSN5降解PD-L1促进抗肿瘤免疫的作用机制。

诱导肿瘤细胞衰老是一种有效的抗肿瘤策略，因为它可以阻止肿瘤细胞的细胞周期，从而抑制肿瘤的生长。然而，这一过程也存在潜在的风险，因为衰老的肿瘤细胞可能会高表达PD-L1，能够抑制T细胞的免疫功能。如果这些衰老的肿瘤细胞没有被及时清除，它们可能会通过PD-L1与T细胞上的PD-1受体结合，发生免疫逃逸，进而促进肿瘤的生长。为了克服这一问题，研究者们正在寻找能够诱导肿瘤细胞衰老并且能够促进衰老肿瘤细胞清除的双重功效药物。这种药物的开发策略旨在利用衰老细胞的免疫原性，同时避免其可能导致的免疫逃逸。

该研究创新性地开发了一种小檗碱衍生物B68，它通过双靶向策略在抗肿瘤治疗中展现出显著效果。B68一方面通过靶向BMI1蛋白诱导肿瘤细胞衰老，阻止其细胞周期进程，从而抑制肿瘤的增殖。另一方面，B68通过靶向CSN5蛋白，促进PD-L1的降解，阻断PD-1/PD-L1的相互作用，解除免疫抑制，使得衰老的肿瘤细胞能够被免疫系统及时清除。此外，B68与CTLA4抗体联合使用时，显示出协同作用，进一步增强了抗肿瘤免疫反应。更为引人注目的是，B68诱导的衰老细胞还能作为癌症疫苗，接种后可促进抗肿瘤免疫反应，显著减少小鼠结直肠癌肿瘤的形成。这些发现为开发基于诱导细胞衰老的新肿瘤治疗策略提供了科学依据，并且对B68的临床前研究奠定了基础，为结直肠癌等肿瘤的治疗提供了新的策略和希望。

刘三宏团队目前致力于从天然活性产物中寻找作用机制新颖的肿瘤免疫治疗小分子药物，并已取得一系列进展。团队近期阐明了海洋天然产物Benzosceptrin C通过靶向DHHC3诱导肿瘤细胞PD-L1降解发挥抗肿瘤免疫作用的分子机制（Cell Reports Medicine，封面文章，2024）。揭示中药小分子去甲泽拉木醛通过靶向USP22降解PD-L1发挥免疫抗肿瘤方面的机制（APSB，2024）。开发了一种名为Mnet-DRI的新算法，用于药物重定位，发现抗抑郁药物马普替林能够通过降低肿瘤细胞中PD-L1的表达来促进抗肿瘤免疫反应（Advanced Science，2024）。揭示中药小分子芹菜素三甲醚靶向HRD1降解PD-L1的抗肿瘤作用机制（MedComm，2024）。阐明海洋天然产物Naamidine J及其衍生物降解PD-L1蛋白的构效关系及潜在的肿瘤免疫机制（Journal of Medicinal Chemistry，2023）。这些研究成果为肿瘤免疫治疗小分子药物的开发提供了坚实的科学基础。

我校交叉科学研究院2022级博士研究生胡洪梅、王群副研究员、博士研究生于典平和中国科学院上海药物研究所2022级硕士研究生陶晓玉为论文共同第一作者。我校刘三宏研究员、海军军医大学张卫东教授、中国科学院上海药物研究所李波研究员和龙华医院徐汉辰研究员为论文共同通讯作者。该研究还得到中国科学院上海药物研究所陈凯先院士、朱维良研究员课题组的大力支持。我校为论文第一和通讯作者单位。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、国家中医药管理局创新团队项目、上海市中药化学生物学前沿研究基地项目和上海市晨光计划等的资助支持。

供稿：交叉科学研究院

图片：交叉科学研究院

来源：上海中医药大学