摘要：这一由基因突变引发的复杂疾病，一直以来都是医学界努力攻克的难题。随着科技的进步，靶向药物应运而生，为癌症患者带来了新的希望。然而，狡猾的癌细胞也会发生相应的改变，导致靶向药变得不敏感，从而产生耐药现象。这不仅让患者和家属忧心忡忡，也让医生们面临巨大的挑战。

# 癌症

这一由基因突变引发的复杂疾病，一直以来都是医学界努力攻克的难题。随着科技的进步，靶向药物应运而生，为癌症患者带来了新的希望。然而，狡猾的癌细胞也会发生相应的改变，导致靶向药变得不敏感，从而产生耐药现象。这不仅让患者和家属忧心忡忡，也让医生们面临巨大的挑战。

Q为什么靶向药会耐药？

靶向药物，顾名思义，是通过针对癌细胞的特定“靶点”来阻止它们的生长和扩散。这些靶点通常是癌细胞特有的或过度表达的蛋白质或基因，通过抑制这些靶点的功能，靶向药物能够精准地打击癌细胞，减少对正常细胞的伤害。然而，癌细胞具有高度的异质性和适应性，它们会不断地发生基因突变和变异，以适应环境的变化和逃避药物的打击。这就是靶向药耐药产生的根本原因。

Q靶向药耐药分几种？

靶向药耐药可以分为两种情况：原发性耐药和继发性耐药。

原发性耐药是指患者本身存在其他基因突变，导致靶向药治疗效果不佳。这种情况在癌症治疗中并不罕见，因为癌症患者的基因突变情况往往非常复杂，不同的患者可能存在不同的基因突变组合。

而继发性耐药则是在靶向药治疗过程中，肿瘤为了逃避药物作用产生了其他基因突变，导致耐药现象的发生。这种情况更加棘手，因为耐药性的产生往往意味着肿瘤已经对药物产生了适应性，需要更加复杂和个性化的治疗方案。

Q应对靶向药耐药如何做？

面对靶向药耐药这一难题，我们不能束手无策。实际上，通过综合运用多种治疗手段和方法，我们可以有效地应对耐药问题，提高治疗效果和患者的生存质量。以下是一些具体的解决方案：

1. 严格按照说明书服用靶向药

首先，我们必须强调严格按照说明书服用靶向药的重要性。靶向药物的疗效和安全性都经过了大量的临床试验验证，而服药时间、剂量和方式等参数都是基于这些试验得出的最佳方案。

在实际操作中，有些患者可能会因为担心药物副作用或担心药物效果不佳而自行调整剂量或停药。这种做法是非常危险的，因为不规范的用药不仅会降低药物的疗效，还可能增加药物副作用的风险。因此，患者必须严格遵循医生的建议和说明书的指导，按时按量服用靶向药。同时，也要注意避免与其他药物或食物发生相互作用，以免影响药物的疗效和安全性。

2. 靶向药换代：从一代到三代的升级

随着医学研究的不断深入，靶向药物也在不断升级换代。从一代到二代再到三代，靶向药物的疗效和安全性都得到了显著的提升。对于已经出现耐药性的患者来说，换代治疗是一种有效的解决方案。

以肺癌为例，EGFR突变是肺癌中常见的基因突变之一。针对EGFR突变的靶向药物已经经历了三代的发展。一代靶向药物如厄洛替尼、吉非替尼等，主要通过抑制EGFR的磷酸化来阻止癌细胞的生长。然而，随着治疗时间的延长，部分患者会出现耐药性。这时，可以考虑使用二代靶向药物如阿法替尼、达克替尼等，它们具有更强的抑制EGFR磷酸化的能力，能够更有效地打击癌细胞。如果二代靶向药物也出现耐药性，那么可以考虑使用三代靶向药物如奥希替尼、阿美替尼等。这些三代靶向药物是专门针对一代或二代靶向药物耐药后的特定基因突变而研发的，具有更高的疗效和更低的副作用。

需要注意的是，换代治疗并不是万能的。虽然新一代靶向药物在疗效和安全性上有所提升，但仍然存在耐药性的风险。因此，在换代治疗前，必须对患者进行全面的基因检测和分析，以确定是否存在耐药性的基因突变。同时，也要密切关注患者的病情变化和治疗反应，及时调整治疗方案。

3.vNKT细胞联合靶向药治疗：创新疗法带来新希望

vNKT细胞联合靶向药治疗是结合了靶向药物的精准打击能力和vNKT细胞的强大免疫杀伤能力，实现了1+1>2的协同抗癌效果。

vNKT细胞是一种特殊的免疫细胞，它同时具有NK细胞的非特异性杀伤功能和CD8+T细胞的特异性识别功能。因此，vNKT细胞能够非常快速地识别并杀伤肿瘤细胞，同时调节癌组织内部的微环境，抑制肿瘤的生长和扩散。当vNKT细胞与靶向药物联合使用时，它们能够相互协同，共同打击癌细胞。靶向药物能够精准地定位并抑制癌细胞的生长，而vNKT细胞则能够清除那些逃脱靶向药物打击的癌细胞，从而延长靶向药物的有效期并减少耐药性的发生。

在实际应用中，vNKT细胞联合靶向药治疗需要个性化的治疗方案和精细的操作流程。

vNKT细胞治疗联合靶向药案例

Overview of the illness

刘女士是一位肺癌患者，她的抗癌之路充满了曲折和艰辛。然而，通过综合运用多种治疗手段和方法，她最终找到了适合自己的治疗方案，并获得了长期稳定的疗效。

刘女士于2020年确诊肺癌，并接受了全麻下行3D胸腔镜下肺叶切除术（右肺上叶）+胸腔镜纵隔淋巴结清扫术。术后病理提示为浸润性腺癌，肿瘤最大径线达6cm，术后病理提示:(右肺上叶)浸润性腺癌，腺泡为主型(约占70%)，含贴壁生长型(约占20%)，及微乳头状型成分(约占10%)，肿瘤最大径线6cm，周围见卫星癌灶，累及支气管壁及胸膜，可见气道内播散，未见明确脉管内癌栓及神经侵犯，支气管切缘阴性(第4组淋巴结)阳性(1/1)。并可见气道内播散和淋巴结转移，基因检测结果显示，刘女士存在EGFR 19基因突变。

针对EGFR突变，刘女士开始服用厄洛替尼进行治疗。然而，由于不耐受副作用，她很快改服埃克替尼。然而，一年后，复查肺CT结果显示右肺下叶上段出现两枚小结节，考虑为转移瘤。这意味着原靶向药已经出现耐药。

面对这一困境，刘女士并没有放弃治疗。在与张明徽教授团队取得联系后，她接受了vNKT细胞联合靶向药治疗的方案。经过25疗程的细胞治疗和持续使用阿美替尼靶向药，刘女士的病情得到了有效控制，未再出现耐药现象。同时，她还自述头发发量增加、发质改善、发色转黑以及皮肤过敏频次减少等积极变化。

# vNKT细胞免疫治疗

NKT细胞 (Natural killer T cell)，是一种细胞表面既有T细胞受体TCR，又有NK细胞受体的特殊T细胞亚群，它兼具NK细胞和T细胞的重要特征，具有非特异性和特异性识别肿瘤细胞的双重能力，可以非常快速地杀伤肿瘤细胞。在NKT细胞亚群中，有一种个头更大、杀伤能力更强的特种兵，就是清华大学张明徽教授的实验团队发现的vNKT（Variant Natural Killer T）细胞。

这群vNKT细胞在体内的数量非常少，且不会轻易被激活。但是一旦被活化，却能以一当百，杀灭那些可能残存在体内无法被发现的肿瘤细胞。另外，研究还发现vNKT细胞具有双重抗肿瘤效应，不仅能够直接杀伤癌细胞，还会调节肿瘤组织内部的免疫微环境，杀伤抑制性免疫细胞MDSCs，打破肿瘤的免疫逃逸，重建正常免疫系统，进一步预防复发转移。

实验条件：有vNKT细胞存在的情况下，经过16个小时，近乎所有B16肿瘤细胞被杀死！

治疗经历

Time axis

结论与点评

Conclusion and Commentary

刘女士的治疗经历为我们提供了宝贵的借鉴经验。她通过严格遵循用药说明、适时进行靶向药换代以及创新地使用vNKT细胞联合靶向药治疗等多元策略，成功地应对了靶向药耐药的问题。这不仅让她获得了长期稳定的疗效，也为其他患者提供了有益的参考和启示。

肺癌靶向药耐药是一个复杂且无法完全避免的问题。然而，通过综合运用多种治疗手段和方法，我们可以有效地应对耐药问题，提高治疗效果和患者的生存质量。刘女士的治疗经历为我们提供了宝贵的借鉴经验，从严格遵循用药说明到适时进行靶向药换代再到创新地使用vNKT细胞联合靶向药治疗等多元策略都展现了应对耐药的可行性和有效性。相信随着医学研究的不断深入和技术的不断进步，我们能够找到更多有效对抗肺癌靶向药耐药的方法，让更多患者重获健康和希望。

张明徽 乐和新医创始人、清华大学医学院免疫学博士

2002年发现vNKT细胞至今，张明徽教授带领的研究团队走过了20余年的研究历程，积累了700余例实体肿瘤的治疗经验，涉及几乎所有常见实体肿瘤，研究结果充分证明vNKT在实体肿瘤治疗中具有巨大价值。

适用于病理恶性程度较高或存在复发风险的术后患者；经化疗、放疗、靶向治疗等常规治疗肿瘤已基本控制但仍未达到治愈的患者；持续存在较高致癌因素的患者。这些患者如果在传统抗肿瘤治疗后没有进行有效的后续治疗，复发、转移或再发肿瘤将是大概率事件，在这种情况vNKT细胞治疗是理想的后续治疗手段，可显著改善患者的预后。因副作用较轻，对于无法耐受常规放、化疗或者靶向等常规治疗方法的患者，经评估也可考虑尝试。

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来源：张明徽谈免疫与新医学