结直肠癌治疗新靶点！南方医科大学研究：可逆转耐药并抑制远处转移

摘要：5月21日，南方医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Bioengineered Tumor-Derived Extracellular Vehicles Suppressed Colorectal Cancer L

【导读】抗血管生成疗法是结直肠癌（CRC）伴肝转移患者癌症相关死亡的原因之一。

5月21日，南方医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Bioengineered Tumor-Derived Extracellular Vehicles Suppressed Colorectal Cancer Liver Metastasis and Bevacizumab Resistance”，本研究中，研究人员发现，CCL24 在结直肠癌肝转移部位的肿瘤组织中表达显著上调。此外，在贝伐珠单抗耐药患者的肿瘤组织中，CCL24 的表达也显著上调。CCL24 促进结直肠癌肝转移微环境中炎症性肿瘤相关成纤维细胞亚群的形成，并诱导对贝伐珠单抗治疗的耐药性。基于这些结果，研究人员设计了一种源自原代细胞的细胞外囊泡递送系统，用于在肿瘤微环境中同时递送靶向 CCL24 的 siRNA。通过递送生物工程细胞外囊泡下调肿瘤微环境中的 CCL24，在结直肠癌小鼠模型中显著提高了抗血管生成治疗的敏感性。本研究为结直肠癌肝转移患者确定了一个新的治疗靶点，并为结直肠癌抗血管生成治疗耐药和远处转移患者提供了可能的治疗替代方案。

背景知识

结直肠癌（CRC）是全球第三常见的恶性肿瘤。肝脏是结直肠癌远处转移最常累及的器官之一。具体而言，结直肠癌肝转移（CRCLM）导致的癌症相关死亡率超过 75%，使结直肠癌成为癌症中第二大致命恶性肿瘤。在结直肠癌患者初次诊断时，约 20%至 40%存在同步肝转移。然而，即便结直肠癌患者接受了根治性手术，仍有高达 50%的患者最终会出现肝转移。根治性肝肿瘤切除术是结直肠癌肝转移患者获得长期生存的唯一选择；然而，超过 80%的结直肠癌肝转移患者在初次诊断时已出现无法切除的转移性肿瘤，无法接受根治性手术。因此，需要新的生物标志物以及有效的靶向或联合疗法来缩小转移性肿瘤的大小，使结直肠癌肝转移患者能够接受根治性手术。

Ev-siCCL24抗结直肠癌肝转移体内治疗效果

为了评估抑制 CRCLM 的效果，研究人员建立了肝转移的小鼠模型。HCT116R 细胞被携带 mCherry 的慢病毒转染。研究人员成功获得了稳定表达 mCherry 的 HCT116R 细胞系（HCT116R - mCherry），将其注射到脾脏中以构建小鼠肝转移模型。为了进一步观察肝转移情况，研究人员通过体内成像观察和测量 mCherry 荧光信号强度。研究显示，Ev-siCCL24 与贝伐珠单抗联合使用显著抑制了小鼠模型中的肝转移。CD31 染色分析表明，Ev-siCCL24 与贝伐珠单抗联合使用显著减少了转移性肿瘤组织中的血管形成。仅给予 PBS 溶液后，对照组肝脏转移瘤的数量和大小显著增大，而在小鼠模型中，奥沙利铂可能对肝转移和化疗耐药性没有显著影响。当联合使用 Ev-siCCL24 和贝伐珠单抗时，敲低 CCL24 可能显著提高贝伐珠单抗的治疗效果。这些结果表明，CCL24 敲低与抗血管生成疗法的联合可能阻碍肿瘤相关血管的形成。在生存分析中，接受联合治疗的小鼠预后明显优于对照组。