王保国教授：老年患者围手术期神经认知障碍新进展（2024）

摘要：脑保护是指维持脑结构和功能完好，保持大脑对内外环境变化的良好适应和调节能力。围术期脑保护是指在围术期采取措施，以防止或减少缺血缺氧性脑损伤和避免神经功能障碍。围术期脑保护的面向人群包括针对术前既有的脑功能障碍或疾病患者，如睡眠障碍、认知功能、阿尔茨海默病、缺血

老年患者围手术期神经认知障碍新进展

脑保护是指维持脑结构和功能完好，保持大脑对内外环境变化的良好适应和调节能力。围术期脑保护是指在围术期采取措施，以防止或减少缺血缺氧性脑损伤和避免神经功能障碍。围术期脑保护的面向人群包括针对术前既有的脑功能障碍或疾病患者，如睡眠障碍、认知功能、阿尔茨海默病、缺血性/出血性卒中、颅脑肿瘤、脑创伤等；也包括针对术后新发脑功能障碍或疾病的患者，如术后谵妄、急性期躁动和术后长期认知功能障碍等。针对这些患者采用全面的脑保护措施，包括术前脑功能状态及脑疾病评估、筛查、诊断和优化；术中脑功能障碍的监测、预警和路径管理；术后脑功能与并发症的监测与早期管理。从而尽量排除潜在造成脑功能障碍的因素，尽早监测和发现脑功能改变，尽快进行干预措施，最大限度降低围术期因素造成的脑功能障碍。实现患者从围术期平稳度过围术期应激风险，纠正原发疾病，尽早回归社会。

围手术期神经认知障碍（PND）是围术期脑保护的重要关注点之一。PND是指患者在麻醉、手术或围术期经历的神经认知功能改变，不仅影响患者的短期康复，对患者的长期健康也产生深远影响。《围术期认知障碍共识（2018 ）》建议将PND归入美国精神疾病诊断与统计手册中（DSM-5）的神经认知障碍类别，统一命名为PNDs。PND涵盖术前已有的神经认知障碍、术后谵妄（POD）、神经认知恢复延迟、术后认知功能障碍（POCD）等不同形式和程度的认知损害。PND是围手术期最常见的神经系统并发症之一，目前尚无有效治疗方法和预防措施。PND主要临床特征包括记忆力、注意力、语言理解和社交能力等认知功能的显著受损。

老年围术期脑保护的重要性

PND的发生与年龄密切相关，特别好发于65岁以上的老年患者。研究报道，1/3以上老年人在接受紧急或重大手术后会经历POD。术后3个月，仍有近10％的患者出现POCD。PND是老年患者最常见的围术期并发症，位列术后并发症的前3位。PND的发生与患者术后病死率（高达28.0%）显著相关，并且增加患者罹患痴呆的风险（12.5倍）。

随着我国人口老龄化进程加速，65岁以上老年人比例不断攀升。第7次人口普查数据显示，65岁以上人口占总人口的13.5%（2.64亿），预计2057年该人群将达到4.25亿，占人口比例的32.9%～37.6%。老年人群的增加，意味着麻醉和手术治疗的老年患者占比增加。据统计，每年麻醉例数达6000万，其中65岁以上患者约3000万，占比50%。因此，针对老年患者的围术期脑保护极其重要，PND的预防和治疗首当其冲，直接影响患者术后转归及远期生活质量，以及社会和家庭经济负担。

PND的机制：炎性假说

围术期PND的病理生理机制尚未完全明确，目前的研究主要集中在围术期应激反应、神经炎症、神经元损伤，以及手术导致的高凝状态、全身麻醉药物的神经毒性和爆发抑制等方面。炎症反应被认为是PND发生的核心机制。尤其在老年患者中，由于中枢神经系统功能和组织结构衰退，无法有效应对手术和麻醉诱发的炎症反应和氧化应激反应，从而更易发生PND。

动物研究表明，麻醉状态下，老年大鼠的血脑屏障受到破坏，导致围术期的炎症因子经破坏的血脑屏障进入中枢神经系统。这些炎症因子会激活小胶质细胞，进而释放包括IL-1β、TNF-α在内的多种炎症因子，引起神经炎症反应。小胶质细胞的激活与POCD密切相关，并可能在老年人群中引发持续的认知衰退。此外，研究还发现老年大鼠在接受麻醉后，其额叶、海马及扣带皮层等脑区的小胶质细胞激活显著增加，提示这些区域的神经炎症可能在PND的发病机制中起着至关重要的作用。此外，老年患者的免疫反应能力相对较弱，这使得他们对术后应激反应的适应能力较差，因此，围术期炎症反应会持续存在，并可能加重神经炎症的进程，最终导致长期的认知功能损害。这一机制使得老年患者成为PND的易感群体。

PND的诊断进展

目前，PND的诊断仍依赖神经心理评估，是诊断和评估PND的“金标准”。然而，由于神经心理评估工具存在主观性强、耗时长、受文化差异影响等局限性，研究者们开始探索更多精准的、多模态的诊断工具。

血浆Tau蛋白磷酸化标志物：近年来，针对PND的生物标志物研究取得了显著进展。特别是在阿尔茨海默病（AD）相关生物标志物方面，研究表明POD可能是临床前AD的表现，预示着AD的早期发展。例如，马萨诸塞州总医院的研究表明，血浆Tau蛋白磷酸化标志物（如Tau-pt217和Tau-pt181）与POD的发生密切相关，且具有独立的预测能力。这些生物标志物可以为PND的早期诊断和预后评估提供重要线索。值得一提的是，该两项指标采用纳米针技术监测，该技术敏感度高、体积小，可以测量低浓度分子，包括Tau-PT217和Tau-PT181。超过20 000根纳米针被集成在指定用于检测一种分析物的硅衬底上。每一个纳米针都是由抗体功能化的单分子生物传感器组成。纳米技术的应用，为将来发现更多的生物标记物奠定了技术基础。

神经丝轻链蛋白（NFL）：NFL作为神经损伤的生物标志物，可以反映神经退行性疾病的发生。研究表明，术前NFL的水平与术后认知功能恢复密切相关，甚至可以作为术后认知功能异常的预测因子。NFL浓度的升高反映了神经元的损伤，尤其在冠脉搭桥等高风险手术中，NFL的水平变化为预测PND提供了新的研究方向。

脑电图（EEG）与麻醉深度监测：EEG作为一种实时监测工具，在麻醉深度的调整和POD的预测中具有重要作用。研究表明，使用脑电双频指数（BIS）等监测工具可以有效调整麻醉药物的剂量，避免因麻醉过度导致的脑功能损害，从而降低PND的风险。麻醉深度的精准控制被认为是减少POD发生的重要手段。

值得强调的是，虽然现有PND评估工具缺乏精确性，但仍应将PND评估引入常规临床实践中，尤其是针对老年患者和PND高风险患者，如简单认知工具（Mini-Cog测试）。

PND的防治进展：基于炎症假说的干预策略

由于“炎症假说”是PND形成的主要机制，目前PND的防治策略主要围绕减少术后神经炎症反应和优化围术期管理展开。防治措施大致分为非药物干预和药物干预两大类。

非药物干预：主要包括术前增强有氧运动，饮食调整、改善围术期睡眠障碍等。临床研究表明，轻度认知障碍老年患者定期有氧运动（每周1次，持续4周以上）可改善老年患者认知功能，有助于降低PND发生率。然而，术前运动干预能否有效降低PND，尤其是在麻醉和手术后的免疫反应中的具体作用仍需进一步研究。首都医科大学三博脑科医院王保国教授团队的研究发现，术前睡眠障碍可显著增加POD发生率，提示围术期睡眠管理的重要性。

药物干预：基于PND的炎性假说，药物干预策略主要集中于抗炎药物的使用。现有的药物研究表明，以下几种药物具有一定的PND预防作用。

非甾体类抗炎药：环氧合酶2（COX-2）是炎症反应中的关键酶，在中枢过表达引起的神经炎症反应可造成神经元损害和凋亡。COX-2抑制剂（如帕瑞昔布）是常用的术后镇痛药物，可抑制COX-2活性，从而减轻炎症反应。选择性COX-2抑制剂美洛昔康也可通过抑制小胶质细胞介导的神经炎症反应来预防术后认知功能受损。

α肾上腺素能受体激动剂：右美托咪定是高选择性α肾上腺素能受体激动剂，临床研究表明其可降低PND发生率和严重程度，其作用机制可能与其改善海马区域小胶质细胞、星形胶质细胞的过度表达状态，从而减轻神经炎症反应相关。但目前尚无右美托咪定对患者长期认知功能影响的研究。

钙通道阻滞剂：尼莫地平可穿透血脑屏障并抑制神经细胞和脑微血管内皮细胞膜上的钙通道，进而扩张大脑血管、改善大脑微循环。研究发现，麻醉诱导前给予尼莫地平可降低胶质细胞特有蛋白——S-100β和GFAP的水平，同时降低老年患者全麻术后POCD的发生率。

他汀类药物：通过降低血脂、减少血栓形成和炎症以及进行免疫调节，对中枢神经系统产生保护作用。一项针对血管手术患者的回顾性分析结果表明，术前服用他汀类药物的患者发生谵妄的风险较低。

其他药物：乌司他丁是人体提纯的蛋白抑制剂，通过对中性粒细胞和单核细胞的抑制，从而有效降低全身炎症反应。有研究发现，在冠脉搭桥手术的患者中使用乌司他丁可降低认知功能障碍的发生率。褪黑素是大脑松果体分泌的一种激素，具有调节昼夜节律、抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡等功能。近年来的研究表明，服用褪黑素可通过调节昼夜节律、恢复胆碱能系统功能、神经保护等途径防治患者POCD。四环素衍生物类抗生素——米诺环素具有高亲脂性的分子结构，可透过血脑屏障并在中枢神经系统中发挥有效的抗炎效应，可能有助于POCD的防治。

ERAS和PND

加速康复外科（ERAS）最初作为微创外科领域的一个延伸，是21世纪医学中的新理念和治疗模式。ERAS的核心理念在于通过优化围手术期的各种处理，减少手术及其相关的创伤和应激，从而加速患者康复，减少术后并发症，降低死亡率，缩短住院时间，降低医疗费用，并减轻社会和家庭的经济负担。ERAS方案涵盖了术前、术中和术后的一系列循证依据的改良护理措施，旨在减少器官功能障碍和手术应激反应。

在中国，ERAS的临床应用已发展了10年，并在多个学科中得到快速推广。一项研究表明，在70岁以上的老年患者中，实施ERAS方案能够显著降低PND的发生率，从11.7%下降至8.2%。然而，ERAS对PND的具体作用机制仍需进一步的研究和验证，以确定其在围术期神经认知障碍防治中的长期效果和最佳实施策略。

结论

PND，尤其是POD和POCD，已成为影响老年患者围手术期预后的重要因素。随着生物标志物研究和干预策略的不断发展，围术期PND的早期诊断、预测和治疗正朝着更加精准和个体化的方向迈进。结合炎症反应的基础机制，未来的防治措施将更加注重早期干预、药物治疗与非药物手段的综合应用，从而有效降低PND的发生率并改善患者的术后恢复和生活质量。

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