人工线粒体纳米机器人通过口服为受损心脏输送能量

摘要：线粒体如同细胞的“发电厂”，将营养物质转化为三磷酸腺苷 (ATP)——一种为细胞功能提供能量的分子。当线粒体发生功能障碍时，能量产生就会停止，导致多个器官系统的细胞功能障碍和组织退化。线粒体能量衰竭会导致心血管疾病、神经退行性疾病和代谢综合征，影响全球数百万患

科学家开发出口腔纳米机器人，可以针对受损的心脏组织，输送能量并修复线粒体功能，为治疗缺血性心脏病提供了一种新方法。

线粒体如同细胞的“发电厂”，将营养物质转化为三磷酸腺苷 (ATP)——一种为细胞功能提供能量的分子。当线粒体发生功能障碍时，能量产生就会停止，导致多个器官系统的细胞功能障碍和组织退化。线粒体能量衰竭会导致心血管疾病、神经退行性疾病和代谢综合征，影响全球数百万患者，并带来重大的治疗挑战。

该领域的医学创新主要采取两种策略：直接移植功能性线粒体，以及创建人工ATP生成系统。这两种方法都展现出理论上的潜力，但在实际应用中却面临诸多限制。线粒体移植在分离方案、保存方法和免疫相容性方面面临挑战。同时，人工ATP系统通常需要外部能量输入，例如可见光，而可见光无法深入体内组织。该领域亟需突破——一种稳定的能量输送系统，能够在无需外部电源的情况下在体内有效运作。

南京师范大学的研究人员如今开发出这样一种系统：人工线粒体纳米机器人（AMN），可以通过口服给药，将能量直接输送到受损的心脏细胞。他们的研究成果发表在《先进材料》（Advanced Materials）杂志上（“人工线粒体纳米机器人通过口服给药在体内输送能量”），展示了一种通过模拟和恢复自然细胞能量传输机制来治疗能量缺乏疾病的新方法。

研究团队的设计基于磷酸肌酸 (PCr) - 肌酸激酶 (CK) 能量穿梭系统，这是一种复杂的生物系统，可将能量从线粒体运输到细胞内高需求部位。这种天然机制涉及肌酸分子从线粒体膜上的 ATP 接收高能磷酸键，形成 PCr。这些 PCr 分子随后进入细胞质，将其高能磷酸键转移给 ADP，在 CK 同工酶的作用下产生 ATP，从而精准地将能量输送到所需部位。当线粒体受损时，PCr 水平可能会下降 60% 以上，从而破坏这一能量供应途径，并显著降低 ATP 合成效率。

研究人员解释说：“我们开发了一种口服人工线粒体纳米机器人，它可以修复 PCr-CK 供能系统，并直接为受损细胞提供 ATP。” 他们使用两性离子 N-甲基丙烯酰-L-精氨酸-磷酸肌酸 (MAPCr) 和丙烯酸十五氟辛酯 (PFA) 作为单体，设计了这些纳米机器人，并合成了他们命名为 PFMACr AMN 的物质。

这些纳米机器人集成了三个协同工作的重要功能组件。运动单元由L-精氨酸组成，可响应受损组织中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达升高，使纳米机器人能够趋化地向受损区域移动。能量产生单元含有磷酸肌酸，它携带ATP合成所需的高能磷酸键。屏障穿越单元含有氟化成分，可帮助纳米机器人在胃肠道中导航并成功穿过肠道屏障。

研究人员选择缺血性心脏病 (IHD) 作为测试模型，因为这种疾病对能量的需求很高，线粒体必须产生大量能量才能维持正常的心脏收缩。口服给药后，纳米机器人展现出克服多种生理障碍的卓越能力。该团队的实验表明，纳米机器人在酸性胃环境中保持稳定，有效穿透肠道黏液层，穿过肠道上皮屏障，并成功靶向受损的心脏组织。

体外实验表明，这些AMN在iNOS水平升高的细胞环境中能够以约5.2 μm/s的速度移动，并保持这种移动性超过24小时。研究人员利用微流体模型，证明了纳米机器人能够感知iNOS浓度梯度，并优先向受损区域移动。当被引入受损的心脏细胞时，纳米机器人会聚集在线粒体附近，从而占据理想的位置来影响细胞的能量产生。

到达目的地后，纳米机器人会持续提供高能磷酸键，用于ATP合成，最长可达12小时。研究人员发现，400 μg AMN产生的ATP量相当于约1000万个天然线粒体。除了产生能量外，纳米机器人还能通过将活性氧 (ROS) 转化为一氧化氮 (NO) 来减轻炎症并恢复细胞活力。产生的一氧化氮进一步促进了线粒体活性，并减轻了受损心肌细胞的钙超载，从而同时解决了线粒体功能障碍的多个方面。

在动物研究中，口服50毫克/千克AMN的疗效与静脉注射10毫克/千克AMN的疗效相当，这为改善心脏功能提供了一种更便捷、更患者友好的方法。口服途径已被证明对缺血性心脏病的治疗尤为有效，因为这种慢性疾病需要频繁、长期给药。研究人员发现，维持单次给药并增加口服给药频率可以阻止缺血性心脏病动物心脏功能的恶化趋势。

转录组分析显示，200 μg AMN 在功能上模拟了约 500 万个天然线粒体，在基因层面上恢复了受损心脏的能量代谢和结构功能。分析显示，与线粒体基质、内膜功能、TCA 循环和脂肪酸 β-氧化相关的基因均上调，而这些基因都是细胞能量产生的关键组成部分。同时，与细胞凋亡、炎症反应和纤维化相关的基因下调，表明组织修复的全面性远超简单的能量补充。

研究团队还通过心肌内注射的方式，比较了人工纳米机器人与天然线粒体的疗效。他们发现，两种疗法均获得了相似的改善，这表明AMN成功复制了天然线粒体功能的关键方面。这种功能等效性，加上口服和可控合成的实际优势，使得该技术有望成为线粒体移植的一种有前景的替代方案。

这一创新设计为构建无需外部能量输入即可在体内有效运作的人工能量输送系统开辟了一条新途径。该方法展现出优于以往方法的诸多优势：在胃肠道环境中保持稳定、靶向输送至受损组织、持续产生能量以及同时调节病理微环境。虽然目前的研究重点是心脏病，但该方法可能更广泛地应用于各种以线粒体功能障碍为特征的疾病，包括神经退行性疾病和代谢性疾病。