摘要：冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。

冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。

本期特邀吉林省肿瘤医院程颖教授解读2024年度小细胞肺癌领域研究进展。

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盘点正文

春华秋实，岁物丰成。2024年小细胞肺癌（SCLC）硕果累累、收获满满，今年是有史以来新药获批适应证最多的一年，同时在创新型药物研发以及转化性研究等方面也均获得了突破性进展。2024年国家药品监督管理局（NMPA）批准四款药物、美国食品与药物管理局（FDA）批准两款药物治疗SCLC的适应证；2024年广泛期SCLC（ES-SCLC）一线治疗实现了新突破，二线治疗建立了新标准，局限期SCLC（LS-SCLC）更是实现了里程碑式的跨越。年终岁末SCLC也有三款药物将纳入医保适应证，为广大SCLC患者带来更多福音。2024年创新型抗肿瘤药物如免疫新药，抗体偶联药物和双特异性抗体等药物研发为SCLC患者带来新的希望，而转化研究的进展更是助力SCLC向精准治疗进一步迈进，未来有望实现更大的突破。

一、2024年新药获批小细胞肺癌适应证历史最多

1 FDA批准两款药物治疗SCLC的适应证

01 局限期SCLC突破历史：全球首个免疫药物获批

今年12月4日FDA批准度伐利尤单抗巩固治疗LS-SCLC的适应证，打破了LS-SCLC几十年来无新药获批的局面。此次获批是基于ADRIATIC研究，这是一项国际、多中心的III期随机对照研究，我们团队作为该项目主要研究者，在本研究中做出了大量工作，研究结果在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）全体大会上首次公布结果，主要研究终点为无进展生存（PFS）期和总生存（OS）期。本次报告了度伐利尤单抗和安慰剂巩固治疗两组的数据，中位随访时间为37.2个月，研究发现完成同步放化疗后未进展的LS-SCLC接受度伐利尤单抗巩固治疗与安慰剂相比，获得22.5个月的OS期获益和7.4个月的PFS期改善，为LS-SCLC的治疗带来革命性进步。

研究结果也于今年10月登顶《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med），这也是SCLC领域我本人代表中国学者首次在N Engl J Med以第一作者发表文章，同时2024版ASCO小细胞肺癌指南和2025.V1版的美国国立综合癌症网络（NCCN）小细胞肺癌指南，都快速更新推荐同步放化疗后未进展的LS-SCLC给予度伐利尤单抗巩固治疗。

ADRIATIC研究成为SCLC治疗史上又一个里程碑，开创了LS-SCLC崭新的治疗模式，ADRIATIC研究不仅推动了LS-SCLC免疫治疗的研究热潮，也引发了关于LS-SCLC研究中免疫治疗介入时机、与免疫治疗联合的最佳胸部放疗分割方式，预防脑照射（PCI）在LS-SCLC免疫治疗中的疗效和安全性，选择卡铂还是顺铂能够与LS-SCLC免疫治疗发挥最大协同作用等问题的深入思考。

二线治疗获得新疗法：SCLC领域迎来首个双抗药物

Tarlatamab是一款靶向DLL3/CD3潜在“first-in-class”的双特异性T细胞衔接蛋白，2024年5月FDA加速批准Tarlatamab用于治疗铂类化疗期间或之后病情进展的广泛期小细胞肺癌，成为SCLC领域首个获批的双抗药物。此次获批是基于DeLLphi-301研究，这是一项开放标签、国际II期研究，纳入了至少接受2线治疗后进展的复发耐药SCLC患者，随机接受10mg或100mg Tarlatamab治疗，主要研究终点为BICR评估的客观缓解率（ORR）、安全性和Tarlatamab血清浓度。这项研究在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）首次报告结果并在N Engl J Med发表，经过中位13.6个月的随访，发现10mg剂量组和100mg剂量组的ORR分别为40%和32%，PFS期分别为4.3个月和3.9个月，10mg剂量组的OS期为14.3个月，100mg剂量组的OS期没有达到。研究发现10mg剂量组≥3级AE、AE导致的减量和中断治疗发生的比例更低，研究最终选择10 mg剂量进行后续的研究。

2024年ASCO年会口头报告了Tarlatamab治疗SCLC的颅内抗肿瘤活性，发现无论既往是否接受脑转移的治疗，Tarlatamab治疗脑转移患者均看到获益。2024年世界肺癌大会（WCLC）公布了DeLLphi-301研究更新的结果，经过20.7个月的随访，中位的OS期达到15.2个月，刷新了复发SCLC的生存记录，也结束了既往化疗药物作为复发SCLC唯一标准治疗的历史，Tarlatamab治疗复发小细胞肺癌展现很大潜力。2024.V3 NCCN小细胞肺癌指南和2024版ASCO小细胞肺癌指南的快速更新都把Tarlatamab作为SCLC二线治疗推荐。目前Tarlatamab对比标准化疗二线治疗SCLC的确证性III期研究正在进行。此外，Tarlatamab联合度伐利尤单抗维持治疗ES-SCLC的III期研究以及Tarlatamab巩固治疗LS-SCLC的III期研究也在进行中。

2 NMPA批准四款药物治疗SCLC，三款药物即将纳入医保

01 首个四药疗法获批适应证：免疫联合抗血管及化疗建立一线新标准

免疫联合化疗打破了ES-SCLC的治疗格局，显著改善了ES-SCLC的生存状态，但中位OS期在12.3~15.8个月左右徘徊不前，SCLC如何能够实现更大的突破，多种联合治疗策略进行了探索，两项国际III期研究分别在免疫联合化疗的基础上增加CTLA-4抑制剂和TIGIT抑制剂，但均没有获得成功。

2024年5月NMPA批准了安罗替尼联合贝莫苏拜单抗和化疗一线治疗ES-SCLC的适应证，建立一线治疗新的标杆。此次获批是基于中国研究者创新性设计的ETER701研究（III期随机对照研究），我们团队牵头创新性地设计了多靶点抗血管药物安罗替尼联合PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗和化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。主要研究终点为IRC评估的PFS期和OS期，研究纳入来自中国72家中心的738例患者，发现贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗一线治疗ES-SCLC的OS期达到19.3个月，PFS期达到6.9个月，刷新了ES-SCLC一线治疗的生存记录，今年10月研究结果发表在Nat Med，成为ES-SCLC一线治疗新标杆、新选择。

两款国产PD-1抑制剂获批适应证并纳入医保

基于IMpower133和CASPIAN两项III期研究结果，NMPA批准阿替利珠单抗（2020年2月）和度伐利尤单（2021年7月）联合化疗一线治疗ES-SCLC的适应证。在两项国际研究中中国患者有限，迫切需要验证免疫联合化疗在中国人群中的疗效和安全性。

我们团队牵头的CAPSTONE-1研究是首个针对中国ES-SCLC患者免疫一线治疗的III期研究，结果证实阿得贝利单抗联合化疗显著改善ES-SCLC的生存，研究结果于2022年5月发表在《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology）杂志，2023年2月NMPA批准阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的适应证。随着KEYNOTE-604研究折戟，PD-1抑制剂能否为SCLC带来获益一致存在疑问。我们团队牵头的国际III期研究ASTRUM-005研究在全球首次证实了PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗改善了ES-SCLC的生存，2022年ASCO全体大会口头报道了研究结果，并于2022年9月发表在美国医学会杂志（JAMA），这也是SCLC免疫治疗领域首次在JAMA发表论文，2023年1月NMPA批准斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的适应证。在首个PD-1抑制剂斯鲁利单抗取得成功后，其他的PD-1抑制剂是否能够获得一致的结果仍需要进一步的研究验证。

2024年6月NMPA批准了另外两款PD-1抑制剂替雷利珠单抗和特瑞普利单抗一线ES-SCLC的适应证，进一步验证和夯实了PD-1抑制剂治疗SCLC的疗效。两项适应证的获批是基于我们团队牵头的RATIONALE-312和EXTENTORCH两项III期研究。RATIONALE-312研究是一项替雷利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的III期随机对照研究，研究于2023年WCLC首次公布结果，主要终点为OS期，研究证实替雷利珠单抗联合化疗中位OS期达到15.5个月，死亡风险降低25%，并于今年7月发表于J Thorac Oncol。

EXTENTORCH研究是一项特瑞普利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的III期研究，于2023年ESMO首次公布结果，主要终点为PFS期和OS期。研究证实与化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗可以显著改善PFS期和OS期，结果于今年11月发表在JAMA Oncol。在今年12月医保目录更新时，替雷利珠单抗和特瑞普利单抗一线治疗ES-SCLC的适应证被纳入医保目录，这也是首次在SCLC领域将免疫治疗纳入医保适应证，将让SCLC也可以像NSCLC一样使免疫药物触手可及，免疫疗法真正在SCLC落地，为更多SCLC患者带来福音。

03 曲拉西利纳入医保：掀起化疗骨髓保护新篇章

曲拉西利是一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 4/6抑制剂，具有骨髓保护作用。2022年7月NMPA批准曲拉西利用于既往未接受过系统性化疗的ES-SCLC患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前预防性给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。

此适应证获批是基于我们团队牵头开展的一项III期研究（TRACES研究），评估中国ES-SCLC患者化疗前给予曲拉西利的安全性、疗效和药代动力学。2022年WCLC报道研究结果，纳入了接受1线治疗和2/3线治疗的ES-SCLC患者，研究发现曲拉西利关键暴露参数在中国与高加索裔患者之间是相似的。无论是一线治疗患者还是复发SCLC患者，与安慰剂相比，曲拉西利治疗组骨髓抑制发生率显著降低，使第一周期严重中性粒细胞减少持续时间明显缩短，严重中性粒细胞减少，粒细胞减少性发热，3/4级血小板减少、贫血的发生率均显著降低，也减少了G-CSF的使用。研究结果发表于Lung Cancer。

今年曲拉西利将SCLC纳入医保报销适应证，将极大地降低SCLC化疗患者骨髓保护治疗的费用支出，同时改善SCLC患者的生活质量。

二、小细胞肺癌新疗法百舸争流

1 免疫联合治疗的维持策略有望进一步改写ES-SCLC的治疗格局

一线治疗4-6个周期后进行维持治疗是延缓疾病进展、延长生存的一种有效策略。IMpower133研究探索性分析认为阿替利珠单抗维持治疗对免疫联合化疗组OS获益有主要贡献，因此ES-SCLC一线治疗后的维持治疗也成为重要的探索方向。

2024年10月，一项芦比替定联合阿替利珠单抗对比阿替利珠单抗一线维持治疗ES-SCLC的III期研究（Imforte研究）宣布达到主要研究终点，显著改善OS期和PFS期，将建立ES-SCLC维持治疗新选择。ES-SCLC其他维持治疗新模式也在探索中，2024年WCLC报告一项1b期研究（DeLLphi-303研究），Tarlatamab联合PD-L1抑制剂维持治疗获得5.6个月的PFS期，而且具有良好的安全性。Tarlatamab联合度伐利尤单抗维持治疗的III期研究（DeLLphi-305研究）目前正在进行，有望成为SCLC免疫治疗的下一个突破口。

此外，免疫联合多靶点抗血管药物，免疫联合PARP抑制剂在选择人群中的维持治疗也在如火如荼开展，这些研究正在探索为ES-SCLC提供多样的治疗选择。

2 靶向DLL3的新药在SCLC的研发极具前景

DLL3作为NOTCH信号通路的抑制性配体，与SCLC发生发展密切相关，随着靶向DLL3的双特异性T细胞连接器Tarlatamab获批治疗复发SCLC，靶向DLL3的药物在SCLC中越来越备受瞩目。靶向DLL3的双抗BI 764532和三抗HPN328在SCLC的初步结果也充满前景，我国自主研发的靶向DLL3的双抗QLS31904正在进行I期研究。

此外，靶向DLL3的CAR-T，CAR-NK疗法也正在SCLC进行。靶向DLL3的抗体药物偶联物（ADC）是另一个重要的探索方向，虽然早期靶向DLL3的ADC—Rova-T由于药物设计、载荷等原因止步SCLC研究，而新一代的靶向DLL3的ADC—ZL-1310，采用拓扑异构酶抑制剂C24作为载荷，药物/抗体比率（DAR）值为8，在I期研究中治疗复发SCLC看到初步强劲的疗效，ORR达到74%，靶向DLL3的ADC能否峰回路转需要等待进一步的结果。

3 ADC药物在SCLC的研发未来可期

01 靶向B7-H3的ADC药物

肿瘤治疗新贵——抗体药物偶联物的发展成为SCLC治疗新的赛道。针对B7-H3的ADC层出不穷，在SCLC的研究风起云涌。I-DXd作为最早开辟SCLC应用的B7-H3的ADC，I-DXd治疗复发SCLC的II期研究，分为8mg/kg和12mg/kg两个剂量组，分别纳入46例和42例患者，ORR分别为26.1%和54.8%，中位的PFS期分别为4.2个月和5.5个月，OS期分别为9.4和11.8个月，结让人惊艳。

我国自主研发的两款靶向B7-H3的ADC—YL-201、HS-20093的I期研究的结果也展现了强劲的临床获益，YL-201治疗复发SCLC的ORR达到68.2%，PFS期为6.2个月，而HS-20093治疗复发SCLC在8mg/kg组ORR为61.3%，PFS期为5.9个月。两项III期研究正在进行，评估I-DXd对比标准二线治疗在ES-SCLC的疗效和安全性（IDeate-Lung02）以及评估HS-20093对比标准二线治疗在ES-SCLC的疗效和安全性。此外，HS-20093在LS-SCLC也进行了布局，ADC联合免疫治疗的探索也正在进行中，未来ADC药物有望在SCLC实现更大的突破。

其他ADC药物（靶向SEZ6、Trop-2）

SEZ6是神经系统发育和维持所必需的，能够选择性地高表达在神经内分泌肿瘤上，正常组织表达有限，78%的SCLC至少5%的肿瘤细胞表达SEZ6。因此，靶向SEZ6的ADC也成为SCLC新的研究方向。ABBV-011和ABBV-706是靶向SEZ6的ADC，ABBV-011载荷为卡利奇霉素，DAR为2，进行了I期研究，目前已终止进一步的研究。

ABBV-706是第二代SEZ6-ADC，载荷为拓扑异构酶抑制剂，DAR为6，在首次人体研究中纳入了23例SCLC患者，ORR达到60.9%。在安全性方面，血液学毒性是剂量限制性毒性（DLT），ABBV-706相关的SAE的发生率为6%，没有ABBV-706相关的死亡。初步的结果提示靶向SEZ6的ADC值得在SCLC中进一步探索。靶向Trop-2的ADC在NSCLC的作用尚未尘埃落定，在SCLC的探索缓缓启幕，从初步的研究结果看，靶向Trop-2的ADC能否征服SCLC这片星辰大海仍需拭目以待。

4 PD-1/L1和VEGF双抗在SCLC初步疗效令人鼓舞

针对免疫和血管生成的双特异性抗体作为中国特有的治疗选择，可以更好地实现对肿瘤微环境的重塑，在SCLC治疗中崭露头角。PM8002是一款靶向PD-L1/VEGF-A的双抗，吉林省肿瘤医院牵头的一项II期研究评估PM8002联合紫杉醇治疗复发SCLC的疗效，2023年ESMO报道研究结果，ORR为61.1%，PFS期为5.5个月，在既往接受免疫治疗的患者中ORR也达到42.9%，展现了充满前景的疗效。

PM8002联合紫杉醇对比标准化疗二线治疗SCLC的III期研究正在进行。AK112是一种靶向PD-1/VEGF的双抗，AK112联合化疗一线治疗ES-SCLC的1b期研究也看到良好的安全性和初步的疗效，目前AK112联合化疗一线治疗ES-SCLC的II期研究以及AK112联合伊立替康脂质体二线治疗SCLC的II期研究均在进行中。

三、转化研究助力小细胞肺癌精准治疗

1 SCLC分子层面的探索

分子层面的探索是推进SCLC精准治疗进程和实现SCLC治疗突破的关键，2024年SCLC的转化研究也突飞猛进。SCLC蛋白基因组学研究发现微管动力学相关蛋白STMN1/2, DNA损伤修复蛋白TMA7和PCNA，转录调节因子(HMGB3、PHF6、DDX5、SUPT16H)是与SCLC预后相关的蛋白，而这些在SCLC中发现的异常表达的蛋白可以推动研发新的ADC药物、靶向药物和SCLC疫苗，助力创新型药物和精准治疗在SCLC领域的快速发展。

2 免疫治疗生物标记物的探索

生物标志物的探索也在推进小细胞肺癌精准治疗，IMpower133研究探索性分析发现神经内分泌型SCLC低TAM，高T-effector的患者接受免疫联合化疗获益更多。而在ASTRUM-005研究探索性分析中，我们采用Olink®进行了血液蛋白组学分析，发现15种蛋白谱标签是SCLC免疫联合化疗疗效预测的潜在标志物，另外这项研究也进行了基因组分析，发现RB1或NOTCH通路基因突变也与ES-SCLC免疫治疗疗效相关，这些发现将进一步助力SCLC免疫治疗生物标记物的深入探索。

四、总结

小细胞肺癌的治疗正在经历着变革，迎来了前所未有的快速发展时期，中国研究者做出了突出的贡献，掀起了小细胞肺癌诊疗研究领域的新浪潮。2024年初治LS-SCLC、ES-SCLC和复发SCLC均实现了全面革新，新药获批、指南推荐以及纳入医保为SCLC患者带来新的希望。创新型抗肿瘤药物的研发和新的联合策略的探索将带给SCLC治疗格局日新月异的改变，随着分子机制的不断揭示，治疗脆弱点和预测标志物的络绎涌现，SCLC在迈向精准治疗的道路上更进一步，未来有望实现更大的突破。

来源：壹生