摘要：HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌病例的15%～20%。高达50%的HER2阳性晚期乳腺癌患者会发生脑转移。由于血脑屏障（BBB）的存在，大部分药物难以在颅内形成有效的药物浓度，能够有效控制脑转移病情进展的治疗手段有限，导致乳腺癌伴脑转移患者的生存期相对较短。近
编者按：HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌病例的15%～20%。高达50%的HER2阳性晚期乳腺癌患者会发生脑转移。由于血脑屏障（BBB）的存在，大部分药物难以在颅内形成有效的药物浓度，能够有效控制脑转移病情进展的治疗手段有限，导致乳腺癌伴脑转移患者的生存期相对较短。近期，一项发表在《Nature Medicine》的3b/4期、开放标签的多中心研究让脑转移患者看到了新的治疗希望，该研究旨在评估T-DXd对于既往已接受治疗的HER2阳性晚期/转移性乳腺癌（mBC）患者的疗效与安全性。作为目前为止T-DXd治疗HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者样本量最大的前瞻研究，其为HER2阳性mBC脑转移药物治疗增添了新的临床证据。本文将对该研究的全文结果进行梳理，供读者参考。
背景
基于DESTINY-Breast03研究的结果，T-DXd已被批准用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌。DESTINY-Breast01、02和03的回顾、探索性汇总分析报告了T-DXd颅内疗效的初步证据[1]。目前正在进行的探索脑转移疗效的研究包括:包含5个队列的2期DEBBRAH研究（n=13）[2]；一项多中心、回顾性、病历回顾性研究（n=67）——ROSET-BM研究[3]；前瞻性、单臂、单中心、2期TUXEDO-1研究（n=15）[4]；对既往接受过大量治疗的脑转移患者（n=10）进行的回顾性队列分析[5]。本文中，我们将报告3b/4期DESTINY-Breast12研究（NCT04739761）的结果，这是一项非比较性研究，在有和无基线脑转移的两个独立队列中评估了T-DXd治疗HER2+mBC患者的疗效和安全性。
研究方法
2021年6月至2024年2月，78个研究中心共入组了504例患者，并被分为两个队列:基线脑转移队列（包括稳定性脑转移和活动性脑转移；263例）和基线无脑转移队列（241例）（图1）。入组标准:年满18岁，经病理学证实的HER2+晚期或转移性乳腺癌，且在接受一种或多种基于抗HER2的治疗方案后疾病进展（必须是未接受过图卡替尼治疗的）。美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为0或1分，已知或疑似软脑膜转移（LM）的患者被排除。
所有患者均接受至少一种抗HER2治疗方案后入组，并接受T-DXd静脉注射，每3周一次（21天一个周期），剂量为5.4mg/kg，直至出现根据实体瘤疗效评价标准1.1（RECIST 1.1）定义的疾病进展（颅外），或出现不可接受的毒性、撤回知情同意书或其他停药标准。主要终点为基线脑转移队列患者的PFS和无脑转移队列的ORR。次要终点包括CNS PFS、ORR、至第二次疾病进展时间、CNS ORR（脑转移队列）、新发有症状CNS转移的发生率（无脑转移队列）、至疾病进展时间、缓解持续时间、总生存期和安全性（两个队列）。
图1.患者入组情况
研究结果
治疗疗效
基线脑转移队列:12个月PFS率为61.6%（95% CI:54.9-67.6）（图2a和表1），在稳定性和活动性脑转移患者中，分别为62.9%（95% CI:54.0-70.5）和59.6%（95% CI:49.0-68.7）（表1）。在活动性脑转移亚组中，未经治疗的和既往治疗/进展的脑转移患者在12个月时的PFS分别为47.0%（95% CI:29.6-62.7）和66.7%（95% CI:53.4-76.9）。
至疾病进展时间（从首次给药至记录到疾病进展的时间）、至第二次疾病进展时间（PFS2）、总生存期（OS）数据不成熟。12个月时PFS2为83.1%（95% CI:77.5-87.4），12个月OS为90.3%（95% CI:85.9-93.4）（图2b和表1）。在基线脑转移全分析集中，经证实的ORR为51.7%（95% CI: 45.7-57.8）（表1）。稳定性和活动性脑转移患者的ORR分别为49.7%（95% CI:41.9-57.5）和54.7%（95% CI:45.2-64.2）（表1）。靶病变大小的最佳变化百分比如图3a所示。
总体而言，101例（38.4%）接受T-DXd治疗的患者出现CNS进展（包括颅内）；12个月时的CNS PFS为58.9%（95% CI:51.9-65.3）（图2c及表1）。稳定性和活动性脑转移患者队列分别为57.8%（95% CI:48.2-66.1）和60.1%（95% CI:49.2-69.4）（表1）。所有患者CNS ORR的比例为71.7%（95% CI:64.2-79.3），在稳定性和活动性脑转移患者中分别为79.2%（95% CI:70.2-88.3）和62.3%（95% CI:50.1-74.5）（表1）。CNS靶病变大小的最佳变化百分比如图3b所示。
基线无脑转移队列:确认的ORR患者比例为62.7%（95% CI:56.5-68.8）（表1）。共有23例患者（9.5%）达到完全缓解，128例患者（53.1%）部分缓解（表1）。对基线时有可测量病变的患者（n=215）进行事后分析，确认的ORR为68.4%（95% CI:62.2-74.6）（表1）。靶病变大小的最佳变化百分比见图3c。分析时OS数据不成熟（17.0%成熟）；12个月OS为90.6%（95% CI:86.0-93.8）。
图2. 基线脑转移患者关键疗效终点的Kaplan-Meier分析
表1. 基线时有和无脑转移患者的总体抗肿瘤活性
图3. 靶病变的最佳变化百分比
安全性
基线脑转移队列:中位总治疗时间为11.5个月（范围，0.1-26.9）；最常见的不良事件包括恶心、疲劳和便秘（表2）。134例（51.0%）患者发生≥3级不良事件（AEs），最常见的是中性粒细胞减少（16.3%）、疲劳（8.7%）和贫血（7.2%）。导致停药的最常见AE为间质性肺疾病（ILD）/肺炎（27例，10.3%）。42例（16.0%）基线时脑转移患者报告了ILD/肺炎，大多数事件为1级[n=26（9.9%）]。至首次发生ILD/肺炎的中位时间为168.0天（范围，35-646天）。
基线无脑转移队列:中位总治疗时间为12.0个月（范围，0.7-28.4个月）；最常见的不良事件包括疲劳、恶心和便秘（表2）。118例（49.0%）患者发生了≥3级的不良事件，最常见的是中性粒细胞减少（18.3%）、疲劳（10.0%）和贫血（5.0%）。导致停药的最常见AE为ILD/肺炎（13例，5.4%）。13%的患者报告了ILD/肺炎，大多数事件为1级事件[n=22（9.1%）]。至首次发生ILD/肺炎的中位时间为169.0天（范围，24-484）。
表2.按分组和首选术语统计的最常见不良事件（任一队列中≥20%的患者出现）
讨论
DESTINY-Breast12研究是迄今为止报告的T-DXd在HER2+ mBC和基线脑转移患者颅内活性的最大规模前瞻性研究。基线脑转移患者的12个月总体PFS率为61.6%（95% CI:54.9-67.6）。与活动性脑转移患者（54.7%）相比，稳定性脑转移患者的总体ORR（包括基线时无可测量疾病的患者）较低（49.7%）；对基线时有可测量病变的患者的ORR进行的事后分析显示，稳定脑转移亚组（67.0%）的ORR高于活动脑转移亚组（60.7%）。
HER2CLIMB研究在既往接受过治疗的HER2+ mBC患者中探索了曲妥珠单抗和卡培他滨联合安慰剂或图卡替尼的疗效[6,7]。因此，在DESTINY-Breast12研究中，以图卡替尼作为既往治疗方案的患者被排除，以避免已知对CNS病变有活性的药物产生的混杂效应。
包括T-DXd在内的ADC对活动性脑转移患者的颅内疗效仍存疑问。此前DESTINY-Breast03研究的探索性分析已有报道T-DXd具有很好的CNS活性[8]，在DEBBRAH（n=13）和TUXEDO-1（n=15）研究中，根据神经肿瘤疗效评估（RANO）-BM标准，颅内ORR分别为46.2%（95% CI:19.2-74.9）和73.3%（95% CI:48.1-89.1）[2,4]。DESTINY-Breast12的结果将这些观察扩展到活动性脑转移患者[12个月PFS:59.6%（95% CI:49.0-68.7）]，包括未经治疗的脑转移患者[47.0%（95% CI:29.6-62.7）]和既往治疗/进展的脑转移患者[66.7%（95% CI:53.4-76.9）]。
DESTINY-Breast12研究中，总体CNS ORR率为71.7%，在稳定和活动性脑转移患者中分别为79.2%和62.3%。在活动性脑转移亚组中，未经治疗的脑转移患者的CNS ORR为82.6%，而在既往接受过治疗/进展的脑转移患者中为50.0%。在DESTINY-Breast12研究中，尽管随访时间相对较短（15.4个月），但基线脑转移患者的缓解持续持久。有软脑膜转移的患者在DESTINY-Breast12研究中被排除，然而，在两项针对mBC和LM患者的小型回顾性研究中，T-DXd显示出持续的活性:ROSET-BM（n=19）和一项小型病例系列研究（n=8）[3,9]。需要进一步研究来证实T-DXd在这些患者中的疗效。
无脑转移患者队列中，总体疗效与之前的报告一致。但达到完全缓解的患者比例（9.5%）低于DESTINY-Breast03报告的比例（21%）[10]。CNS作为症状进展的部位在DESTINY-Breast12的无脑转移队列中非常罕见。T-DXd的安全性与之前的报告[1]一致，未发现新的安全信号。
然而，该研究也存在一些局限性，如开放标签、单臂设计以及排除伴软脑膜转移的患者。此外，最终数据集的成熟度有限，使得跨试验比较具有挑战性。未来研究应进一步探索T-DXd在不同患者群体中的疗效和安全性，以及与其他治疗方案的比较。
参考文献:
1、Hurvitz, S. A. et al. A pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) with brain metastases (BMs) from DESTINY-Breast(DB) -01, -02, and -03. Ann. Oncol. 34, S335–S336 (2023)
2、Pérez-García, J. M. et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with central nervous system involvement from HER2-positive breast cancer: the DEBBRAH trial. Neuro Oncol. 25, 157–166 (2023).
3、Niikura, N. et al. Treatment with trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-positive breast cancer and brain metastases and/or leptomeningeal disease (ROSET-BM). NPJ Breast Cancer 9, 82 (2023).
4、Bartsch, R. et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases: a single-arm, phase 2 trial. Nat. Med. 28, 1840–1847 (2022).
5、Kabraji, S. et al. Preclinical and clinical eficacy of trastuzumab deruxtecan in breast cancer brain metastases. Clin. Cancer Res. 29, 174–182 (2023).
6、Murthy, R. K. et al. Tucatinib, trastuzumab, and capecitabine for HER2-positive metastatic breast cancer. N. Engl. J. Med. 382, 597–609 (2020).
7、Lin, N. U. et al. Tucatinib vs placebo, both in combination with trastuzumab and capecitabine, for previously treated ERBB2 (HER2)-positive metastatic breast cancer in patients with brain metastases: updated exploratory analysis of the HER2CLIMB randomized clinical trial. JAMA Oncol. 9, 197–205 (2023).
8、Hurvitz, S. A. et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer patients with brain metastases from the randomized DESTINY-Breast03 trial. ESMO Open 9, 102924 (2024).
9、Alder, L. et al. Durable responses in patients with HER2+ breast cancer and leptomeningeal metastases treated with trastuzumab deruxtecan. NPJ Breast Cancer 9, 19 (2023).
10、Hurvitz, S. A. et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 401, 105–117 (2023).
材料编码CN-20241224-00023
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来源：肿瘤瞭望
