GLP-1RA临床实践：适宜的人群、适当的剂量、适合的疗程

摘要：胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是一种有效的降糖药物，不仅能显著降低血糖水平，还能改善胰岛β细胞功能，减轻体重，改善血脂，并有助于降低血压。众多研究已证实，除降糖作用外，司美格鲁肽还能为2型糖尿病（T2DM）患者提供心血管和代谢获益。鉴于部分医生对

胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是一种有效的降糖药物，不仅能显著降低血糖水平，还能改善胰岛β细胞功能，减轻体重，改善血脂，并有助于降低血压。众多研究已证实，除降糖作用外，司美格鲁肽还能为2型糖尿病（T2DM）患者提供心血管和代谢获益。鉴于部分医生对司美格鲁肽了解不充分，临床应用存在疑惑，本刊特邀北京大学人民医院罗樱樱教授就相关问题进行详细阐述，以期为临床提供参考！

哪些T2DM患者更适合使用GLP-1RA？

T2DM管理理念已从单一血糖控制转变为以改善临床结局为目标。众所周知，心脑血管并发症是T2DM患者面临的重要问题，不仅严重影响生活质量，而且显著增加死亡风险[1]。因此，对于伴有心血管疾病（CVD）高危因素*或已患CVD的T2DM患者，选择具有心肾保护作用的药物至关重要[1]。

*2024 ADA指南指出心血管高危因素包括肥胖、高血压、吸烟、血脂异常以及蛋白尿

司美格鲁肽是中国目前唯一具有降低心血管风险适应症的GLP-1RA周制剂[2]。首先，对于已患心肾疾病或伴心肾疾病高风险*的T2DM患者，可优选司美格鲁肽。司美格鲁肽不仅能显著降糖，还可降低心脑血管疾病发生风险，尤其在降低心肾事件风险方面获益明确[4-15]。SUSTAIN系列研究已证实，司美格鲁肽有效降糖，降低心血管事件和非致死性卒中风险[4-14]。今年公布的FLOW研究进一步评估了司美格鲁肽对T2DM合并慢性肾脏病（CKD）患者的肾脏保护作用，观察到显著肾脏获益[15]。

其次，对于T2DM合并肥胖人群，也可使用司美格鲁肽。目前，糖尿病管理不再单纯强调糖尿病，而是倾向于将糖尿病与肥胖并称为“糖胖病”。对于此类人群，其发病机制与单纯的糖尿病或肥胖有所不同，临床结局可能更差。因此，在改善血糖的同时，还需控制体重，给患者带来更多获益。司美格鲁肽作为具有明确减重作用的降糖药物，更适用于“糖胖病”人群。

如何选择GLP-1RA的治疗剂量？

对于周制剂药物而言，如何调整剂量是需要关注的重点问题。一般来讲，治疗应从小剂量开始，并逐渐递增。司美格鲁肽起始可选用0.25 mg每周一次的治疗方案，若患者能够耐受且无明显的胃肠道反应，4周后，可增至0.5 mg每周一次。在以0.5 mg每周一次治疗至少4周后，患者如可耐受，剂量可考虑增至1mg每周一次，以便进一步改善血糖控制水平[2]。

临床实践中，绝大多数患者可使用司美格鲁肽1.0 mg治疗，有助于实现降糖及降糖外获益最大化，这得到了大量研究证据的支持。SUSTAIN系列研究显示，司美格鲁肽滴定到1.0 mg时，HbA1c降幅最高达1.8%（图1）[4-14]。SUSTAIN 6研究和FLOW研究均显示，在标准治疗基础上联用司美格鲁肽1.0 mg，可以实现最大程度的心肾获益。因此，对于可耐受的T2DM患者，需尽可能将司美格鲁肽剂量滴定到1.0 mg，以确保得到更好血糖控制的同时，也能实现最高程度的心肾保护[15]。

图1. SUSTAIN系列研究显示司美格鲁肽滴定到1.0 mg时，HbA1c降幅最高达1.8%

临床上应该如何应对GLP-1RA的胃肠道不良反应？

司美格鲁肽1.0 mg的安全性和耐受性已经过SUSTAIN系列研究等广泛验证。其中，SUSTAIN 1研究纳入388例通过饮食或运动控制血糖控制不佳的T2DM患者，评估司美格鲁肽单药治疗的疗效和安全性。结果显示，治疗30周后，司美格鲁肽1.0 mg组未报告发生严重或确证性低血糖事件[3]。与其他GLP-1RA相似，司美格鲁肽治疗最常见不良反应是胃肠道反应，通常是轻微到中度、一过性的，主要出现在剂量递增期，临床中因严重胃肠道不良反应而停药的患者比例相当低。

应对胃肠道不良反应，可采取以下措施：首先与患者充分沟通，确保其提前了解可能遇到的副作用如恶心、呕吐、腹泻和便秘等，并有一定的心理预期，在发生时保持耐心并逐渐耐受。胃肠道不良反应通常发生在剂量递增期和起始用药的前几周，但大多为轻度到中度，重度相对较少。因此，可在患者用药初期进行指导，特别在剂量调整阶段，适当调整饮食习惯。建议少食多餐，尽量避免高油高糖食物，以减轻胃肠道负担；鼓励增加蔬菜摄入，以增加膳食纤维，减缓食物在消化道中移动，减少胃肠道不良反应[2]。治疗时采取低剂量起始，大多数患者能够逐渐适应，因胃肠道不良反应停药的比例相对较低。如果初始阶段出现胃肠道反应，可选择延长低剂量滴定期，使患者有更长时间来适应，进而逐渐耐受。

T2DM患者使用GLP-1RA治疗，应该用多久？

GLP-1RA能否长期使用是医患都非常关心的问题。从已开展的研究来看，对于T2DM患者而言，司美格鲁肽的心肾获益需要充分时间的使用才能看到效果。比如，SUSTAIN 6研究中位随访2.1年[16]；FLOW研究中位随访3.4年，观察到司美格鲁肽1.0 mg组显著的肾脏获益[15]。司美格鲁肽长期使用不仅能使血糖达标，而且在长期体重管理及实现明确心肾获益方面也具有优势，并在为期3~4年的研究中未观察到明确不良事件。因此，有心肾结局管理需求的T2DM患者，使用司美格鲁肽时建议可考虑长期用药。

临床实践中，部分患者会停用司美格鲁肽，主要原因有二：一是无法耐受胃肠道不良反应；二是部分患者尤其短病程（5年内）肥胖患者实现血糖和体重双达标甚至糖尿病缓解，医生会建议停用，但需长期随访和管理，密切关注体重和血糖控制情况。

结语

司美格鲁肽作为中国目前唯一获批用于降低心血管风险的GLP-1RA周制剂，其作用不仅在于强效降糖，还带来“糖心肾”的综合获益；不仅能改善血糖、体重、血压、血脂等多重代谢因素，还能显著降低心肾结局风险；使用1.0 mg的足剂量可以进一步优化患者的治疗效果。SUSTAIN和FLOW研究结果显示，司美格鲁肽的安全耐受性良好。

参考文献

1. 中国心血管代谢联盟.胰高血糖素样肽-1受体激动剂防治成人2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的中国专家共识. 临床心血管病杂志. 2023; 39(9): 651-660.

2. 诺和泰®中国说明书.

3. Kapitza C, et al. Diabetologia. 2017; 60(8): 1390-1399.

4. Sorli C, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5(4): 251-260.

5. Ji L, et al. Diabetes Obes Metab. 2021; 23(2): 404-414.

6. Ahrén B et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:341–54

7. Ahmann AJ, et al. Diabetes Care. 2018; 41(2): 258-266.

8. Aroda VR, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5(5): 355-366.

9. Rodbard HW, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103(6): 2291-2301.?

10. Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6(4): 275-286.

11. Lingvay I, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7(11): 834-844.