摘要：胃癌作为全球负担较重的恶性肿瘤，尤其在中国，发病率和死亡率居高不下。随着精准医疗的发展，胃癌的分子靶向治疗越来越受到关注，其中抗人表皮生长因子受体2（HER2）的临床治疗意义较为明确，应用相对广泛，但是由于胃癌异质性较高，较长时间的曲妥珠单抗治疗会导致继发性耐
胃癌作为全球负担较重的恶性肿瘤，尤其在中国，发病率和死亡率居高不下。随着精准医疗的发展，胃癌的分子靶向治疗越来越受到关注，其中抗人表皮生长因子受体2（HER2）的临床治疗意义较为明确，应用相对广泛，但是由于胃癌异质性较高，较长时间的曲妥珠单抗治疗会导致继发性耐药，因此，探索HER2阳性晚期胃癌后线的有效治疗策略成为研究热点。然而，多项针对HER2阳性晚期胃癌二线治疗的大型Ⅲ期研究均折戟沉沙。
幸运的是，随着2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲（ESMO Asia）年会对于DG06研究数据的全面公布，T-Dxd治疗HER2阳性晚期胃癌的表现再次脱颖而出，带给广大患者们新的希望。
DG06的前身：DG01研究的开创性探索
DESTINY-Gastric01（DG01）研究是一项多中心、随机、开放性Ⅱ期研究，旨在探索新型抗体偶联药物（ADC）T-DXd用于HER2阳性晚期胃癌三线及以上患者中的疗效和安全性。
研究结果证实，T-DXd组的客观缓解率（ORR）高达42.9%，较化疗组的12.5%提高了3倍多；中位总生存时间（OS）达12.5个月，是目前首个且唯一总生存时间突破1年的三线HER2靶向治疗药物；疾病控制率（DCR）达85.7%。
T-DXd为HER2阳性晚期胃癌三线及以上的靶向治疗带来了前所未有的生存获益，也是目前为止三线治疗中取得最长总生存时间获益和最高缓解率的单药疗法。基于DG01研究，T-DXd在日韩等国家和地区获批上市，成为全球首个批准用于HER2阳性晚期胃癌的ADC药物，重塑HER2阳性晚期胃癌治疗格局，临床意义显著。
DG06:T-DXd在中国患者中的验证
为了评估T-DXd在中国人群中的疗效和安全性，DG06研究应运而生。DG06研究是一项开放标签、单臂、多中心II期研究，纳入了既往接受过至少两种治疗方案（包括氟尿嘧啶和铂类药物）的HER2阳性晚期胃癌中国患者，主要终点是通过独立中心审查评估确认的客观缓解率（cORR）；次要终点包括研究者评估的客观缓解率（ORR）、独立中心评估评估的无法进展时间（PFS）和缓解持续时间（DoR）、总生存时间（OS）以及安全性和耐受性。
从基线特征上看，DG06研究入组患者IHC 3+患者比例为72.6%，既往中位治疗线数为2，约30%的患者既往接受过新型抗HER2治疗。同时，与DG01研究相比，DG06研究基线特征相对更差，纳入了更高比例的ECOG PS 1分患者、更多胃食管结合部癌患者，且肿瘤负荷较大。尽管如此，DG06研究仍取得了与DG01研究一致的临床获益。研究结果表明：
1
客观缓解率（ORR）
在全分析集中，独立中心评估评估的cORR为28.8%，其中HER2 IHC 3+患者cORR为32.1%，HER2 IHC 2+/ISH+患者cORR为20.0%，研究者确认的ORR为37.0%。虽然后线患者的肿瘤负荷较大，但T-DXd仍展现出强效的缩瘤能力，证明其在此类患者群体中的显著疗效。
2
中位无法进展时间（mPFS）和疾病控制率（DoR）
T-DXd组mPFS为5.7个月，表现了T-DXd控制肿瘤进展的能力，为患者带来了具有临床意义的生存获益。T-DXd组DoR为6.7个月，说明其在患者中有效维持治疗效果的时间较长。
3
中位总生存时间（mOS）
DG06研究最终数据显示，研究中出现了24例COVID-19相关不良事件，在删除4例因COVID-19死亡的病例信息后，敏感性分析的中位OS达12.4个月。与DG01研究的疗效一致，mOS均突破了1年大关。
T-DXd：HER2阳性晚期胃癌的新希望
近些年来，ADC药物开始在癌症治疗中崭露头角。所谓ADC，就是把化疗药绑到了靶向癌细胞的抗体之上，好比一枚“生物导弹”：抗体部分是制导部，负责找到癌细胞；而抗体上搭载的化疗药物是战斗部，负责杀伤癌细胞。在2017年时，首个应用于实体瘤的ADC药物T-DM1就曾挑战HER2阳性胃癌，但遗憾以失败告终。而在T-DM1之后，新一代的ADC药物T-DXd再次向HER2阳性胃癌发起冲击。
在2024年最新ESMO ASIA大会发布的最终数据中，T-DXd敏感性分析的mOS达12.4个月，取得了与DG01研究一致性的生存获益，证实T-DXd在不同种族中一致的抗肿瘤疗效，也再次为T-DXd在HER2阳性晚期胃癌中的应用提供充足的循证医学证据，夯实了T-DXd在HER2阳性晚期胃癌的重要地位。基于DG系列研究数据，T-DXd已经获得中国药品监督管理局（NMPA）批准上市，为中国患者带来了有效的临床治疗选择。
DG06研究最终数据的发布不仅为临床提供了有力的证据支持，也为胃癌患者带来了新的治疗希望。目前，T-DXd在HER2阳性胃癌中进行了广泛布局，晚期二线、一线甚至新辅助治疗的相关研究正在同步开展中。未来随着更多的临床研究推进，T-DXd及其联合治疗方案有望给HER2阳性晚期胃癌治疗带来新的策略，为广大胃癌患者提供丰富的临床治疗选择和更多的生存获益!
温馨提示：文章内容仅供健康科普使用，不作为临床诊断及医疗依据。
参考文献：
[1] L. Shen, P. Chen, J. Lu, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary efficacy and safety from the phase II single-arm DESTINY-Gastric06 (DG06) trial. 2023 ESMO Asia. 172P.
[2] Lin Shen,1 Ping Chen, Jin Lu, et al.Trastuzumab deruxtecan in Chinese patients with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: DESTINY-Gastric06 final analysis. 2024 ESMO Asia.129MO.
来源：向优而生