ASH·前研报 | Emavusertib(CA-4948)治疗复发/难治性急性髓系白血病患者的初步安全性、疗效和分子特征

B站影视 2024-11-21 19:45 1

摘要:急性髓系白血病(AML)是一种高度异质性的疾病。对于接受标准治疗(如维奈克拉[VEN]、去甲基化药物[HMA]和/或FLT3抑制剂)失败的复发/难治性(R/R)AML患者,现有的可选治疗方案相对有限。这些患者通常伴随有导致治疗耐药和较差总生存期的分子突变。其中

急性髓系白血病(AML)是一种高度异质性的疾病。对于接受标准治疗(如维奈克拉[VEN]、去甲基化药物[HMA]和/或FLT3抑制剂)失败的复发/难治性(R/R)AML患者,现有的可选治疗方案相对有限。这些患者通常伴随有导致治疗耐药和较差总生存期的分子突变。其中,剪接因子(SF)突变如SF3B1和U2AF1可驱动IRAK4介导的炎症通路,这在肿瘤发生和癌细胞存活中起着重要作用。在伴有FLT3突变的R/R AML患者中,这些突变可能通过IRAK4的代偿性激活固有免疫应激通路,导致适应性耐药的机制。

Emavusertib是一种强效口服抑制剂,能够同时靶向IRAK4、FLT3和CLK(1、2和4)。在2024年ASH会议上,美国研究者报道了在既往接受过以VEN、HMA和/或FLT3抑制剂为基础的方案治疗失败的FLT3突变和SF突变的R/R AML患者中,Emavusertib作为单药治疗或联合治疗的初步疗效数据。医脉通整理如下,以飨读者。

01 研究方法

TakeAim Leukemia试验(NCT04278768):一项正在进行的I/II期研究评估了Emavusertib在治疗R/R AML和高危骨髓增生异常综合征(MDS)中的安全性、临床活性及潜在生物标志物。为确定应答者的突变谱,研究者对基线及治疗期间的骨髓或外周血单个核细胞的基因组DNA进行了68个基因的靶向二代测序。

02 研究结果

截至2024年7月10日,48例伴有突变FLT3、U2AF1或SF3B1且既往接受过

在200 mg BID组中,5例可评估疗效的患者中,1例FLT3突变患者获得形态学无白血病状态(MLFS)。在300 mg BID组中,9例患者为应答者。17例可评估疗效的FLT3突变患者中,7例获得有效,其中完全缓解(CR)4例,完全缓解伴部分血液学恢复(CRh)1例,MLFS 2例,治疗时间为85-324天。

在25例可评估疗效的患者中,5例SF突变患者获得缓解,其中2例获得CR,2例患者为完全缓解伴不完全血液学恢复(CRi)/CRh,1例为MLFS。2例CRi和CR患者接受造血干细胞移植。

在9例有效患者中,8例患者治疗1个周期后显示有效;6例有维奈克拉暴露史;8例有HMA暴露史;7例FLT3突变有效患者中,有3例既往接受过FLT3抑制剂治疗。

应答患者中最常见的基因突变包括信号通路相关基因(NRAS)、转录因子(RUNX1、ASXL1)、RNA剪接相关基因(U2AF1、SF3B1、SRSF2)、肿瘤抑制基因(WT1)和表观遗传修饰基因(DMNT3A、BCOR)。Emavusertib治疗显著降低了这些突变的变异等位基因频率。此外,在FLT3突变治疗有效的患者中,FLT3-ITD的表达水平降低或无法检测到。

截至2024年7月10日,145例R/R AML(N=99)和高危MDS(N=46)患者接受了至少1剂Emavusertib治疗,剂量水平为200-500 mg BID。41例(28.3%)患者发生≥3级治疗相关不良事件(TRAEs),大多数为可逆且可管理的。

03 研究结论

在伴有FLT3突变和SF突变R/R AML患者中,接受300 mg BID剂量的Emavusertib治疗显示出令人鼓舞的单药治疗抗癌活性,特别是既往接受过

参考来源:Eric S. Winer, David Sallman, Adolfo De la Fuente Burguera, et al . Preliminary Safety, Efficacy, and Molecul.ar Characterization of Emavusertib (CA-4948) in Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia Patients. 2024 ASH. Abstract 737.

编辑:Cherry

排版:Cherry

执行:Moly

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来源:灵科超声波

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