*仅供医学专业人士阅读参考摘要：2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）于当地时间12月6日至8日在新加坡隆重举行。此次年会汇聚了全球肿瘤领域的顶尖专家，共同分享最新的临床研究和治疗进展。自TOGA研究
HER2阳性晚期胃癌患者新希望
2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）于当地时间12月6日至8日在新加坡隆重举行。此次年会汇聚了全球肿瘤领域的顶尖专家，共同分享最新的临床研究和治疗进展。自TOGA研究[1]获得阳性结果以来，曲妥珠单抗已然成为HER2阳性晚期胃癌的一线标准治疗药物，围绕HER2阳性晚期胃癌相关治疗用药的研究也成为近年来学术界的关注热点。在本次ESMO ASIA大会上，多项关于HER2阳性晚期胃癌的临床研究公布了分析结果，有望为更多晚期胃癌患者带来切实的生存获益。借此契机，医学界肿瘤频道特别邀请中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授对2024 ESMO ASIA上公布的相关研究数据进行深度解读，并探讨HER2阳性晚期胃癌治疗的新进展。继往开来，一线治疗“百花齐放”
胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，尤其在亚洲地区高发。中国年发病例及死亡病例数分别占据全球胃癌患者总数的43.9%和48.6%[2]，疾病负担沉重。多数胃癌患者确诊时已为晚期，预后较差。随着分子生物学的蓬勃发展，晚期胃癌患者的生存获益得到一定改善，大约20%的晚期胃癌为HER2过表达或扩增[3]。自2010年ToGA研究后，曲妥珠单抗成为HER2阳性晚期胃癌的一线标准治疗，KEYNOTE-811则在此基础上证明了曲妥珠单抗联合免疫治疗（帕博利珠单抗）可使患者进一步获益。在2024 ESMO ASIA上，KEYNOTE-811[4]公布了最终总生存期（OS）数据。结果显示，与安慰剂+曲妥珠单抗+化疗相比，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的OS显著改善［中位数20.0个月 vs 16.8个月；HR 0.80；95% CI，0.67-0.94；p=0.0040（小于预先设定的界值0.0201）］。对于PD-L1 CPS≥1的患者，中位OS为20.1个月 vs 15.7个月（HR 0.79；95% CI，0.66-0.95）。同时，在本次大会上，一项纳入38名患者、利用伊尼妥单抗联合SOX一线治疗HER2阳性晚期胃癌[5]的临床研究显示，其疗效与曲妥珠单抗联合SOX方案相当（OS 15.3个月 vs 14.3个月；ORR 50% vs 42%），无进展生存期（PFS）获益更多（8.5个月 vs 7.3个月，p=0.046），且安全性良好（≥ 3级AEs = 56% vs 47%）。DESTINY-Gastric03（DG03）是一项德曲妥珠单抗（T-DXd）单药及联合治疗HER2阳性晚期/转移性胃/胃食管结合部腺癌患者的探索性研究。其Part 2评估了T-DXd单药或联合氟尿嘧啶和/或帕博利珠单抗一线治疗HER2阳性晚期胃癌的疗效，并显示出具有前景的抗肿瘤活性。在2024 ESMO ASIA大会上，DG03公布了其Part 4研究方案，旨在评估T-DXd与Rilvegostomig（PD-1/TIGIT双抗）和氟尿嘧啶联合使用作为一线治疗方案对HER2阳性和HER2低表达的晚期胃癌患者[6]的疗效，期待未来数据批露，可以改变晚期一线HER2阳性胃癌患者治疗格局。逆势而上，三线治疗结果迎来新突破
由于胃癌HER2状态存在时空异质性，长期使用曲妥珠单抗会导致继发性耐药。后续治疗方案如何选择，这已成为晚期胃癌治疗过程中的重大挑战。DESTINY-Gastric01（DG01）研究[7]是一项在日韩进行的多中心、随机、开放性Ⅱ期研究，其研究成果首次证明了T-DXd能为HER2阳性晚期胃癌三线及三线以上患者，带来突破1年中位OS和51% 客观缓解率（ORR）的临床获益，是迄今为止在胃癌三线治疗中获得最长OS获益和最高效的单药疗法。基于DG01研究结果，T-DXd在日韩等国家和地区相继获批上市，并于今年8月于中国获批胃癌适应症，为晚期胃癌后线的治疗增加重要的新选择。DESTINY-Gastric06（DG06）作为DG01在中国的桥接注册试验，在本次大会上公布了最终分析结果，进一步验证了T-DXd在中国人群中的疗效和安全性[8]。DG06研究是一项开放标签、单臂、多中心研究，纳入了既往接受过至少两种治疗方案（包括氟尿嘧啶和铂类药物）的HER2阳性晚期胃癌中国患者（图1）。从基线特征上看，DG06研究入组患者中，IHC 3+患者比例为72.6%，既往中位治疗线数为2，约30%的患者既往接受过新型抗HER2治疗[RC48（15.1%）、KN026（8.2%）、ARX788（4.1%）、吡咯替尼（2.7%）]。与DG01研究相比，DG06研究基线特征相对更差，包括ECOG PS 1分的患者比例更高（63.0% vs 50.4%），以及更多患有胃食管交界癌的患者（30.1% vs 13.6%）。此外，DG06入组患者的肿瘤负荷更大（可测量肿瘤直径 ≥ 5cm的患者比例为60.3% vs 44.8%）。尽管如此，DG-06研究仍取得了与DG01研究一致的临床获益。
①PFS和OS
根据ICR确认的数据，T-DXd组中位PFS为5.7个月，再次证实了T-DXd强大的控制肿瘤进展的能力。DG06研究最终数据显示，在删除4例因COVID-19死亡的病例信息后，敏感性分析的中位OS达12.4个月。与DESTINY-Gastric 01研究的疗效一致，OS均突破了1年大关。
② ORR，缓解持续时间（DoR）和疾病控制率（DCR）
ICR确认的ORR为28.8%，HER2 IHC 3+患者ORR为32.1%，HER2 IHC 2+/ISH+患者ORR为20.0%，INV确认的ORR为37.0%。证明其在后线患者群体中的显著疗效。T-DXd组DoR为6.7个月，说明其在患者中维持有效治疗效果的时间较长。在此前公布的研究数据中，INV确认的DCR为79.5%，意味着近八成的患者在接受T-DXd治疗后病情得到控制对于后线胃癌患者来说至关重要。
③ 安全性
安全性方面，未发现新的安全性信号。最常见（≥20%）药物相关3级及以上不良事件主要为为中性粒细胞计数降低（25.3%）、贫血（24.2%）、血小板计数降低（20%）。与COVID-19相关的不良事件发生率为25.3%。仅3例（3.2%）患者发生间质性肺病/肺炎（2例1级、1例2级）。同时研究中并未发现T-DXd引发的致死性肺损伤。
专家点评
曲秀娟 教授
国内既往两项大型多中心研究数据显示，中国胃癌患者中HER2阳性率约为12%-13%。既往证据显示曲妥珠单抗在一线联合化疗中显著改善了HER2阳性晚期胃癌患者的OS，为了进一步提高疗效，针对一线患者的新联合方案或新药的研究是关注的焦点。KEYNOTE-811研究证实了帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗显著改善OS，尤其是对PD-L1 CPS≥1的患者，中位OS为20.1个月 vs 15.7个月。曲妥珠单抗联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗等联合用药策略也展现了良好的前景。此外，DG03研究[8]评估了T-DXd单药和联合疗法在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的疗效与安全性，初步结果显示联合方案可行，总体缓解率令人满意，但需要进一步随访确认。新型抗HER2药物如ZW25和KN026也在探索研究中取得了积极成果。然而，由于在胃癌中HER2的时空异质性及抗HER2治疗复杂的耐药机制，曲妥珠单抗在一线抗HER2治疗后进展的患者中未被证实有明确的临床获益，其他药物如拉帕替尼、帕妥珠单抗和ADC药物T-DM1均未取得成功，导致HER2阳性胃癌后线治疗举步维艰。自2000年第一款ADC药物问世以来，经过多个ADC技术和产品的迭代，以T-DXd为代表的可裂解连接子-喜树碱类的ADC药物进入公众视野。可裂解连接子和载荷的膜通透性，实现了强效的抗肿瘤旁观者效应。这种旁观者效应使得T-DXd等不仅能够杀伤表达HER2的肿瘤细胞，还能对周围低表达HER2或不表达HER2的肿瘤细胞产生杀伤作用，从而显著提高药物的抗肿瘤效果，为经HER2治疗耐药患者的后线治疗带来新的希望。在DG01研究中，T-DXd首次将接受过三线以上治疗的HER2阳性晚期胃癌的OS延长至1年以上，成功改写了HER2阳性晚期胃癌的后线治疗格局。随后在中国展开的桥接注册试验DG06研究也获得了与DG01一致的结果，证明了T-DXd在中国HER2阳性晚期胃癌治疗中的临床价值。基于DG系列研究结果，T-DXd已获得中国药品监督管理局（NMPA）批准上市，为中国患者提供了有效的临床治疗选择。此外，DG02和DG04[9,10]研究也探索了T-DXd在HER2阳性晚期胃癌二线治疗中的潜力，其研究结果将有望改变目前我国HER2阳性胃癌二线治疗中缺乏标准抗HER2治疗方案的困境，为更多患者带来获益。除T-DXd外，Ⅱ期的C008研究已证实RC-48在既往经≥2线化疗的HER2过表达（IHC 2+或IHC 3+）患者的有效性。多种其他新型ADC药物也在HER2阳性晚期胃癌的后线治疗中展现出潜力。例如，SHR-A1811和ARX788[11,12]等药物在早期胃癌临床研究中已取得了阳性结果，相关III期临床研究也正在积极开展。目前，多种联合用药策略，如ADC药物联合免疫治疗或化疗，也展现出积极的前景。与此同时，一些新型抗HER2药物，如HER2疫苗、双特异性抗体以及双抗ADC，也正处于临床研究阶段。这些创新疗法不仅在靶向HER2阳性肿瘤方面表现出独特的优势，还可能通过多靶点作用机制克服单一靶点药物的局限性，为晚期胃癌患者提供更多的治疗选择。未来，新型ADC和其他新药为基础的单药或联合方案，有望为HER2阳性晚期胃癌患者建立新的治疗策略，我们期待正在进行的临床研究能够产生更多循证依据，使胃癌患者能够更早地受益于新型抗HER2药物，进而获得更长的生存期和更高的生活质量。调研问题
来源：医学界影像频道
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