摘要：我国糖尿病管理现状不容乐观，大多数患者伴有餐后高血糖[1]。有效控制餐后血糖（PPG），不仅可以改善整体血糖的控制水平，而且能减少大血管和微血管并发症的风险，有利于改善糖尿病预后。本期《国际糖尿病》特邀西安交通大学第二附属医院张春虹教授接受采访，从我国糖尿病患
我国糖尿病管理现状不容乐观，大多数患者伴有餐后高血糖[1]。有效控制餐后血糖（PPG），不仅可以改善整体血糖的控制水平，而且能减少大血管和微血管并发症的风险，有利于改善糖尿病预后。本期《国际糖尿病》特邀西安交通大学第二附属医院张春虹教授接受采访，从我国糖尿病患者独特的患病特征出发，探讨餐后高血糖控制的优化策略和创新方案。
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张春虹教授
血糖波动如海浪，大浪滔天时极具破坏力，在甘精胰岛素长效控制空腹血糖平稳的基础上，利司那肽则可有效降低三餐后血糖的剧烈波动，甘精利司珠联璧合，为全天血糖管理提供了理想方案。
当T2DM遇上碳水大国餐后血糖亟需关注
根据最新国内外指南中呈现的糖尿病地图，我国成人糖尿病患病率约为11.9%[2]，而且发病日趋年轻化，给政府、社会及家庭都带来了沉重的经济负担。张春虹教授介绍，目前我国糖尿病患者主要有以下几个不容忽视的特征：
起病阶段极具隐匿性，在常规的体检中，如果仅检测空腹血糖（FPG），可能会遗漏许多关键性的诊断指标。
我国T2DM患者的病理特征独特，研究显示，中国新诊T2DM患者β细胞的基础分泌及早相分泌明显受损，导致除空腹血糖升高以外，餐后血糖（PPG）升高明显[3]。
我国人群饮食习惯以精制米面为主，研究显示，高升糖指数的碳水化合物引起PPG升高幅度较大[4]。
由于血糖波动性较大导致的并发症发生率高，人体血糖水平犹如大海，FPG是海平面，PPG是海浪波峰，血糖波动就是海浪大小。若PPG长期过高导致的血糖波动过大，将会对多个器官功能造成严重危害。
此外，胃排空加速也是我国患者的显著特征，胃排空速度加快，餐后血糖升高幅度显著增加。研究显示，与西方人群相比，中国T2DM患者的胃排空更快，这在超重/肥胖人群中尤为明显[5-6]；而且无论血糖控制状况如何，T2DM患者的胃排空速度均有一定增加[7]。
GLP-1 RA增添降糖活力
利司那肽独领风骚
随着新型降糖药物胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的问世，给降糖治疗增添了极大的活力。GLP-1RA属于肠促胰素类药物，（1）通过激活GLP-1受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌；（2）同时可作用于胃肠道延缓胃排空，延缓小肠对葡萄糖的吸收；（3）另外还可抑制中枢神经系统的摄食中枢，有利于控制食欲[8]。
在目前常见的GLP-1RA中，利司那肽是一种独特的存在，其在控制PPG方面表现十分突出。
这主要基于Exendin-4的药物结构，使其起效时间较快，同时在Exendin-4的基础上去掉第38位的脯氨酸，在第39位的丝氨酸连接6个赖氨酸，修饰后的结构提高了药物对抗DPP-4降解的能力，使其半衰期可延长[8]。
利司那肽一天一次给药即可维持全天餐后疗效。其原因之一在于利司那肽与GLP-1受体的亲和力是生理GLP-1的4倍，是利拉鲁肽的12.5倍，且与受体的解离速度较慢，与受体的高亲和力和慢解离延长了药理效应的时间[8-9]。另一个重要的原因是利司那肽可有效延缓胃排空。胃排空是影响PPG控制的重要因素，延缓胃排空与PPG降低幅度呈正相关[7,10]。
2022年Diabetologia发表的一项针对人体研究中不同GLP-1RA对胃排空的影响分析显示，利司那肽对T2DM患者胃排空的延缓作用强，对胃排空的影响为：+++（与基线/安慰剂相比，胃排空延迟>50%）[11]。另有研究显示，与利拉鲁肽相比，利司那肽的延缓胃排空的作用更强、持续时间更长[12-13]。
不同于其他GLP-1RA抑制胃排空存在快速耐受，利司那肽血浆半衰期短以及与GLP-1受体亲和力高的特点，使两次药物注射期间的血浆中GLP-1浓度低，避免了快速耐药反应，保证持续的延缓胃排空效应，使其降低PPG的作用得到巩固[8,12]。正如张春虹教授所言：“山不就人人就山，针对餐时胰岛素分泌不足，利司那肽可以将餐后吸收的高峰往后延，显著延长胃排空的时间，增加饱腹感。”
此外，与其他GLP-1RA相比，利司那肽引发的消化道不良反应也较为轻微[14-15]。自GLP-1RA问世以来，尽管其疗效较好，但不少患者会在使用初期出现一些消化道不良反应，如恶心、呕吐、食欲减退、胃部饱胀感以及腹泻和便秘等。这些不良反应常导致患者难以耐受并长期使用这类药物。张春虹教授介绍，“在临床实践中也发现，利司那肽在消化道方面的副作用明显较轻，因此具有良好的耐受性，显著提升了患者的用药依从性。”
有效解决中国T2DM患者需求
甘精利司更上一层楼
胰岛素和GLP-1RA是美国糖尿病协会（ADA）和中华医学会糖尿病学分会（CDS）推荐的两类非常有效的降糖药物。因此，由基础胰岛素与GLP-1RA组合而成的FRC备受临床医生和患者的高度关注。基础胰岛素是补充外源性胰岛素的优选，主要用于控制FPG，甘精胰岛素是其中的经典药物，已在中国上市20年，具有广泛的临床应用经验。GLP-1RA的主要作用是刺激内源性胰岛素分泌，控制PPG的异常波动。张春虹教授表示，“里应外合，将这两种在各自领域具有显著效果的药物以合理的配比组合，势必会为全天血糖的控制带来更好的契机。”
在今年ADA和EASD年会上相继公布数据的SoliD磐石研究展示了以甘精胰岛素利司那肽复方制剂（简称甘精利司）为代表的FRC在中国口服降糖药（OADs）控制不佳T2DM患者中相较德谷门冬双胰岛素注射液（简称德谷门冬）的疗效和安全性。
疗效方面，甘精利司较德谷门冬可使糖化血红蛋白（HbA1c）进一步显著降低。两者在FPG降幅方面相似，但尤为值得一提的是，甘精利司在PPG控制方面显著更优。SoliD研究显示，甘精利司组较德谷门冬组平均三餐后血糖进一步下降25%（图1、图2）[16]。张春虹教授强调，“这正是在基础胰岛素上加入GLP-1RA，特别是利司那肽的作用，其可以显著降低PPG，减少血糖波动，实现全天平稳控糖。这对于饮食习惯以碳水化合物为主，胃排空速率更快的中国人群而言，具有重要意义。”甘精利司可有效进一步解决中国OADs控制不佳T2DM患者在FPG需求之外的PPG控制需求。
图1. 甘精利司与德谷门冬平均PPG降幅比较
图2. 甘精利司与德谷门冬全天PPG降幅比较
安全性方面，甘精利司组ADA1级、2级和3级低血糖事件率低于德谷门冬组，两组均无ADA 3级低血糖事件发生。此外，研究还观察到，甘精利司治疗相较德谷门冬在体重方面的获益，也就是GLP-1RA的加入很好地减少了胰岛素治疗带来的体重增加风险[17]。
探索不止，更多精彩尽在CDS年会
继SoliD研究主要结果在今年的国际舞台ADA与EASD相继发表，证实甘精利司相较德谷门冬在OADs控制不佳患者中的显著优势后，在即将召开的CDS年会（11月13-16日）上，针对该研究的亚组分析、事后分析结果也即将重磅揭晓。（1）其中亚组分析根据患者基线不同空腹C肽水平，评估了甘精利司与德谷门冬的疗效和安全性；（2）事后分析则探讨了两种药物在改善衍生目标范围内时间（dTIR）上的疗效对比情况。相信，随着更多循证证据的发表，将会进一步推动甘精利司这类创新药物在临床实践中的应用与发展，敬请期待！
来源：国际糖尿病