漆松涛教授：2024年度脑血管疾病诊疗重要进展丨年度进展

摘要：脑卒中包含脑缺血性和脑出血性两大类疾病，对人类的健康与生命构成了严重威胁。国内外神经内外科临床工作者，以及相关基础研究从业人员（如药理、病理生理、医疗工程、器械）对其给予了极大的关注，并投入了大量的人力与物力。在即将过去的一年，脑卒中领域，无论是理论认识、临床

脑卒中包含脑缺血性和脑出血性两大类疾病，对人类的健康与生命构成了严重威胁。国内外神经内外科临床工作者，以及相关基础研究从业人员（如药理、病理生理、医疗工程、器械）对其给予了极大的关注，并投入了大量的人力与物力。在即将过去的一年，脑卒中领域，无论是理论认识、临床工作方法与模式，还是具体的操作技巧与材料选择，均取得了长足进步。本文立足于结论明确、适宜推广的原则，将2024年脑血管领域，中外学者一致认为临床上较为重要且明确可用的治疗药物、技术、材料相关进展汇述如下，供同道共飨。

01、组织型纤溶酶原激活剂（TNK）在急性缺血性卒中溶栓中的应用研究

替奈普酶是阿替普酶的一种基因变异体，具有更好的纤维蛋白特异性和更长的半衰期，它被认为是能更好地改善大血管闭塞卒中的再灌注和功能预后的药物，此外，该方案被推荐在进行机械取栓（MT）之前，作为阿替普酶的替代疗法。对于符合条件的卒中患者，在发病后的4.5 h内接受治疗，替奈普酶是一种有效的溶栓剂。然而，关于替奈普酶在4.5 h后有效性的数据依然有限。

王拥军教授团队在JAMA上发表题为“Tenecteplase vs Alteplase for Patients With Acute Ischemic Stroke: The ORIGINAL Randomized Clinical Trial”的多中心、随机对照的非劣效ORIGINAL试验，发现与传统的阿替普酶相比，替奈普酶在90 d时的良好功能预后与阿替普酶相当[1]。该团队在New England发表题为“Tenecteplase for Ischemic Stroke at 4.5 to 24 Hours without Thrombectomy”的多中心、随机对照临床TRACE-III试验，发现单纯替奈普酶治疗超时间窗患者安全、有效，在全球首次拓宽了静脉溶栓时间窗到24 h。[2]

Gregory W. Albers教授团队在New England发表题为“Tenecteplase for Stroke at 4.5 to 24 Hours with Perfusion-Imaging Selection”的多中心、双盲、随机、安慰剂对照的TIMELESS III期临床试验，发现接受血管内器械取栓的患者在发病后4.5～24 h内接受替奈普酶治疗能显著提高患者的功能结局，也不增加安全性风险。[3]

Shelagh B Coutts教授团队在Lancet上发表题为“Tenecteplase versus standard of care for minor ischaemic stroke with proven occlusion (TEMPO-2): a randomised, open label, phase 3 superiority trial”的TEMPO-2研究，发现替奈普酶在患有轻型缺血性卒中，且存在明确的颅内血管闭塞的患者中，未能证明其优于常规治疗，反而可能增加不良事件的风险。研究建议，不应常规使用替奈普酶对这类患者进行静脉溶栓治疗，指导医务人员在治疗轻型缺血性卒中患者时，慎重考虑静脉溶栓的适用性，避免潜在的治疗风险。[4]这些研究为瑞替普酶治疗缺血性卒中患者提供了高质量循证医学证据，有望改写指南，并为临床医师及患者溶栓药物提供经济、便捷的多样化选择。

02、急性机械性取栓及sICAS治疗进展

EVT治疗大面积缺血性卒中

目前，对大面积梗死的急性卒中患者进行机械取栓术的研究尚不充分。Amrou Sarraj教授团队在Lancet发表题为“Endovascular thrombectomy plus medical care versus medical care alone for large ischaemic stroke：1-year outcomes of the SELECT2 trial”的国际多中心、开放标签、随机对照的III期SELECT 2临床试验，发现血管内取栓（EVT）联合药物治疗在1年随访时的mRS评分分布显著优于单纯药物治疗，功能独立率分别为24%和6%。在安全性方面，1年内的病死率无显著差异。尽管EVT可能存在手术相关并发症，但总体安全性与单纯药物治疗组相当，这项研究进一步支持了EVT在该患者群体中的应用。[5]

Caroline Arquizan教授团队在New England发表题为“Trial of Thrombectomy for Stroke with a Large InfaRCT of Unrestricted Size”的多中心、前瞻性、开放标签、随机对照LASTE试验，发现对于大面积脑梗死患者，机械取栓术加药物治疗比单纯药物治疗的功能预后更好，病死率更低，但症状脑内出血的发生率更高。该研究填补了大梗死核心患者取栓治疗的研究空白，其重大科学意义在于为大面积脑梗死患者提供了新的治疗选择，或可促使临床指南的更新，从而改善此类患者的预后。[6]

影像评估新方法

对于因大血管闭塞导致的大面积缺血性卒中患者，血管内机械取栓术的益处是否因缺血性损伤的程度而异尚且缺少研究。

Amrou Sarraj教授团队在JAMA发表题为“Endovascular Thrombectomy for Large Ischemic Stroke Across Ischemic Injury and Penumbra Profiles”的SELECT2临床试验的后续分析，发现在针对广泛缺血性卒中患者的随机临床试验的探索性分析中，EVT改善了各种梗死体积的临床结果。在接受EVT治疗的患者中，随着缺血性损伤估计值的增加，临床结果恶化。该研究的重要科学意义在于扩展了EVT的适用范围，挑战了传统指南对缺血核心体积的限制，为大面积缺血性卒中患者的治疗提供了新的循证支持，可能改善患者的长期预后，并为卒中早期干预和精准治疗开辟了新思路。[7]

Osama O. Zaidat教授团队在JAMA发表题为“Thrombectomy for Stroke With Large Infarct on Noncontrast CT: The TESLA Randomized Clinical Trial”的多中心、随机、开放标签、盲法终点的Bavesian自适应随机化设计TESLA试验，创新性地采用头颅平扫计算机断层扫描（CT）筛选ASPECTS评分为2～5的大梗死核心患者。该研究发现，尽管主要终点90 d效用加权mRS评分未达到显著优效性标准（pr=0.96），但接受动脉取栓治疗（IAT）的患者在90 d功能独立（mRS 0～3比例）、主要神经功能改善及生活质量评分方面优于药物治疗组。同时，动脉取栓治疗虽增加了部分影像学脑出血风险但症状性脑出血及90 d病死率无显著差异。[8]

球囊扩张联合药物治疗症状性ICAS展现优越性

缪中荣教授团队在JAMA发表题为“Balloon Angioplasty vs Medical Management for Intracranial Artery Stenosis: The BASIS Randomized Clinical Trial”的BASIS试验。该试验是首个比较球囊扩张术联合强化药物治疗与单纯强化药物治疗在症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄（SICAS）患者中疗效的随机对照试验。结果显示，联合治疗主要复合终点事件发生率显著低于单纯药物治疗。联合治疗靶血管内区域缺血性卒中率显著低于单纯治疗。BASIS研究是首个ICAS介入治疗领域阳性结果的RCT研究，这是第一次血管内治疗sICAS获得高级别的循证医学证据的支持，也将成为sICAS血管内治疗的一个新的起点。然而，球囊扩张术的术后并发症需在临床决策中谨慎考虑。[9]

球囊导引导管并未带来更好临床结局

刘建民教授团队在Lancet发表题为“Balloon guide catheters for endovascular thrombectomy in patients with acute ischaemic stroke due to large-vessel occlusion in China （PROTECT-MT）：a multicentre，open-label，blinded-endpoint，randomised controlled trial”的多中心、开放标签、盲法终点、随机对照PROTECT-MT试验，发现接受球囊导引导管辅助血管内取栓治疗的急性前循环大血管闭塞性缺血性卒中患者90 d时的改良Rankin量表（mRS）评分显著差于使用传统导引导管的患者。接受球囊导引导管的患者的全因病死率高于接受传统导引导管的患者。研究结果提示，发现接受球囊导引导管的使用可能导致功能恢复不佳，强调了在临床实践中慎重导管类型的重要性。[10]

03、围手术期处理

超急性期强化降压治疗

对于急性卒中患者，超急性期卒中的评估和管理尤其重要，主要体现在疾病发作后最初几个小时内，包括所有与短暂性脑缺血、缺血性卒中、脑出血、蛛网膜下腔出血等在内的院前处理和紧急处理。

李刚教授联合宋莉莉教授、杨杰教授、Craig Anderson教授在New England发表了题为“Intensive Ambulance-Delivered Blood-Pressure Reduction in Hyperacute Stroke”的NTERACT-4试验，目的是评估在急救车上对疑似急性卒中患者实施超早期强化降压治疗的安全性和有效性。研究纳入了2404例发病2 h内、收缩压>150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的疑似卒中患者，随机分配至强化降压组（目标收缩压130～140 mmHg）和常规血压管理组。结果显示，两组在功能结局方面无显著差异（common OR 1.00，95%Cl，0.87～1.15），严重不良事件发生率相似。亚型分析发现，对于出血性卒中患者，院前强化降压可降低不良功能结局的风险，而对于缺血性卒中患者，则可能增加不良功能结局风险。研究的创新之处在于，其将降压干预提前至院前急救阶段，探索在卒中类型未明的情况下，早期血压控制对患者预后的影响。该研究强调了在院前急救阶段进行卒中类型的快速准确鉴别诊断的重要性。研究提示，针对出血性卒中患者，超早期强化降压可能带来显著益处，而对于缺血性卒中患者，需谨慎考虑降压策略。[11]

甲泼尼龙未能改善大血管闭塞性急性缺血性卒中患者功能结局

在大血管闭塞性急性缺血性卒中患者中，在血管内机械取栓术后辅助药物治疗是否能改善临床预后的研究尚不充分。

杨清武教授团队在JAMA发表题为“Methylprednisolone as Adjunct to Endovascular Thrombectomy for Large-Vessel Occlusion Stroke：The MARVEL Randomized Clinical Trial”的多中心、随机、双盲、安慰剂对照MARVEL试验，评估了甲泼尼龙作为辅助治疗对急性缺血性卒中LVO患者接受血管内取栓治疗后的疗效和安全性。结果显示，在接受血管内机械取栓术的低密度脂蛋白血栓引起的急性缺血性卒中患者中，在血管内机械取栓术的基础上加用甲基强的松龙并不能明显改善总体残疾程度。虽然甲泼尼龙未能显著改善功能结局，但其在降低病死率和颅内出血方面具有潜在益处。为大血管闭塞型卒中患者血管内取栓辅助治疗方案提供了新的视角。[12]

秋水仙碱抗炎治疗

炎症是影响卒中和心血管疾病预后的重要危险因素。秋水仙碱是一种抗炎药，通过抑制微管功能介导，对炎症途径具有多种作用。

Peter Kelly教授团队在Lancet发表题为“Long-term colchicine for the prevention of vascular recurrent events in non-cardioembolic stroke （CONVINCE）: a randomised controlled trial”的随机、平行组、开放标签、盲法终点评估的CONVINCE临床试验，发现接受秋水仙碱治疗的患者在治疗28 d、1年、2年及3年时的C反应蛋白水平显著低于接受常规治疗患者。但秋水仙碱治疗和常规治疗的血管事件复发风险差异未达统计学显著性。尽管未能显著改善主要结局，研究为抗炎治疗在缺血性卒中患者中的应用提供了新的证据，支持进一步的随机试验。[13]

王拥军教授团队在BMJ发表题为“Colchicine in patients with acute ischaemic stroke or transient ischaemic attack （CHANCE-3）: multicentre， double blind， randomised， placebo controlled trial”的多中心、随机、双盲、安慰剂对照CHANCE-3临床试验，发现秋水仙碱治疗和安慰剂治疗的卒中发生率相似。在安全性方面，两种治疗的严重不良事件发生率无显著差异。虽然未能达成预期的疗效，研究为抗炎治疗在卒中复发预防中的应用提供了新的临床数据，结果为未来进一步探索抗炎治疗的方向奠定了基础。[14]

04、脑出血

中药治疗

中药FYTF-919，即“中风醒脑方”（主要成分为红参、三七、川芎、大黄），由国医大师陈绍宏教授验方制成，在临床上治疗急性脑出血已超20年。

郭建文教授联合宋莉莉教授和Craig Anderson教授在Lancet发表了题为“Traditional Chinese medicine FYTF-919（ZhongfengXingnao oral prescription）for the treatment of acute intracerebral haemorrhage:：a multicentre, randomised, placebo-controlled,double-blind, clinical trial”的CHAIN试验，该试验为中药在脑出血治疗领域规模最大的随机对照临床试验。结果显示，FYTF-919组与安慰剂组在90 d时的效用加权改良Rankin量表（UW-mRS）评分无显著差异，提示该药物未能整体改善患者的功能预后、生存率和生活质量。然而，在预设的亚组分析中，脑出血量超过15 ml和脑叶出血的患者群体显示出潜在的获益信号，提示在特定人群中可能存在疗效，但需进一步验证。该研究将患者的主观感受纳入康复评估体系，为中医药疗效的科学评价树立了新范式。为传统中药的临床应用提供了高质量的循证医学证据，推动了中西医的对话与融合，为未来中医药现代化研究提供了重要参考。[15]

Xa因子抑制剂

接受Xa因子抑制剂治疗的急性脑出血患者存在血肿扩大的风险。Andexanet（一种逆转Xa因子抑制剂作用的药物）对血肿体积扩大的影响尚未得到充分研究。

Stuart J. Connolly教授团队在New England发表了题为“Andexanet for Factor Xa Inhibitor–Associated Acute Intracerebral Hemorrhage”的ANNEXA-I试验，评估了Andexanet对Xa因子抑制剂引起的急性脑出血患者的疗效和安全性。试验发现，Andexanet治疗在止血效能上显著优于常规治疗。安全性方面，Andexanet治疗的血栓性事件发生率显著高于常规治疗，其中包括缺血性卒中。尽管Andexanet在控制血肿扩展方面具有明显优势，但与常规治疗相比，血栓性事件的发生率较高。该研究为Xa因子抑制剂相关急性脑出血的治疗提供了新的治疗策略，但也提示需谨慎考虑其潜在的血栓事件风险。[16]

显微手术联合药物治疗改善幕上脑出血功能预后

幕上脑出血手术治疗一般不会带来功能上的益处。联合手术治疗是否会比药物治疗带来更好的疗效，目前尚不清楚。

Gustavo Pradilla教授团队在New England发表了题为“Trial of Early Minimally Invasive Removal of Intracerebral Hemorrhage”的多中心、随机、适应性临床ENRICH试验，旨在评估早期微创束旁手术联合指南推荐的内科治疗。与单纯内科治疗相比，对急性脑内出血患者的疗效和安全性。研究发现，在急性脑内出血后24 h内可进行手术的患者中，微创血肿清除术在180 d后的功能预后优于药物治疗。手术的效果似乎归功于对脑叶出血的干预。该研究证实了早期微创清除脑内出血对脑叶出血患者的功能恢复有显著获益，但对于前基底节出血患者效果不明显。[17]

Urs Fischer教授团队在Lancet发表了题为“Decompressive craniectomy plus best medical treatment versus best medical treatment alone for spontaneous severe deep supratentorial intracerebral haemorrhage: a randomised controlled clinical trial”的一项在欧洲9个国家的42个卒中中心开展，对201例年龄在18～75岁的急性深部幕上脑出血患者进行研究的SWITCH试验。该研究提供了微弱的证据，研究表明，对于严重的深部脑内出血患者减压开颅术联合最佳治疗可能优于单纯的最佳治疗。严重不良事件在两组间的发生率相似。这些结果不适用于其他部位的脑出血，而且两组患者的存活率都与严重残疾有关。本研究提示，在自发性严重深部幕上脑出血患者中，联合治疗可能在改善功能结局方面具有潜在益处。[18]

05、硬膜下血肿

慢性硬膜下血肿是神经外科常见的占位性疾病，多见于老年人群。栓塞脑膜中动脉能够阻断慢性硬膜下血肿的血液供应，可作为一种新型的治疗方法，但目前尚缺乏相关的共识及指南。

David Fiorella教授团队在New England发表了题为“Embolization of the Middle Meningeal Artery for Chronic Subdural Hematoma”的STEM试验，首次在大规模随机对照试验中验证了脑膜中动脉栓塞作为慢性硬膜下血肿的辅助治疗的疗效和安全性。结果显示，脑膜中动脉栓塞组的治疗失败率显著低于标准治疗组，且30 d内主要致残性卒中或全因病死率在两组间无显著差异。[19]

毛颖教授团队在New England发表了题为“Middle Meningeal Artery Embolization for Nonacute Subdural Hematoma”的MAGIC-MT试验，同样评估了辅助性脑膜中动脉栓塞结合传统治疗对非急性硬膜下血肿患者的疗效和安全性。结果显示，脑膜中动脉栓塞组在90 d内症状性血肿复发或进展的发生率低于常规治疗组，但未达到统计学显著性。在安全性方面，脑膜中动脉栓塞组的严重不良事件发生率显著低于常规治疗组。[20]

Jason M. Davies教授团队在New England发表了题为“Adjunctive Middle Meningeal Artery Embolization for Subdural Hematoma”的EMBOLSE试验，评估了硬脑膜中动脉栓塞联合手术治疗亚急性或慢性硬膜下血肿的效果。结果显示，联合治疗组因血肿复发或进展导致的再次手术率显著低于单纯手术组。治疗组的神经功能恶化率和90 d内的病死率均略高于对照组。研究结果提示，对于症状性亚急性或慢性硬膜下血肿且需要手术清除的患者，硬脑膜中动脉栓塞术联合手术治疗与单纯手术相比，血肿复发或进展导致再次手术的风险较低。但仍需进一步研究来评估硬脑腹中动脉栓塞术在硬膜下血肿治疗中的安全性。[21]

参考文献

[1]. Meng, X., et al., Tenecteplase vs Alteplase for Patients With Acute Ischemic Stroke: The ORIGINAL Randomized Clinical Trial. JAMA, 2024. 332(17): p. 1437-1445.

[2]. Xiong, Y., et al., Tenecteplase for Ischemic Stroke at 4.5 to 24 Hours without Thrombectomy. N Engl J Med, 2024. 391(3): p. 203-212.

[3]. Albers, G.W., et al., Tenecteplase for Stroke at 4.5 to 24 Hours with Perfusion-Imaging Selection. N Engl J Med, 2024. 390(8): p. 701-711.

[4]. Coutts, S.B., et al., Tenecteplase versus standard of care for minor ischaemic stroke with proven occlusion (TEMPO-2): a randomised, open label, phase 3 superiority trial. Lancet, 2024. 403(10444): p. 2597-2605.

[5]. Sarraj, A., et al., Endovascular thrombectomy plus medical care versus medical care alone for large ischaemic stroke: 1-year outcomes of the SELECT2 trial. Lancet, 2024. 403(10428): p. 731-740.

[6]. Costalat, V., et al., Trial of Thrombectomy for Stroke with a Large Infarct of Unrestricted Size. The New England journal of medicine, 2024. 390(18): p. 1677-1689.

[7]. Sarraj, A., et al., Endovascular Thrombectomy for Large Ischemic Stroke Across Ischemic Injury and Penumbra Profiles. JAMA, 2024. 331(9): p. 750-763.

[8]. Yoo, A.J., et al., Thrombectomy for Stroke With Large Infarct on Noncontrast CT: The TESLA Randomized Clinical Trial. JAMA, 2024. 332(16): p. 1355-66.

[9]. Sun, X., et al., Balloon Angioplasty vs Medical Management for Intracranial Artery Stenosis: The BASIS Randomized Clinical Trial. JAMA : the journal of the American Medical Association, 2024. 332(13): p. 1059-1069.

[10]. Liu, J., et al., Balloon guide catheters for endovascular thrombectomy in patients with acute ischaemic stroke due to large-vessel occlusion in China (PROTECT-MT): a multicentre, open-label, blinded-endpoint, randomised controlled trial. The Lancet (British edition), 2024. 404(10468): p. 2165-2174.

[11]. Li, G., et al., Intensive Ambulance-Delivered Blood-Pressure Reduction in Hyperacute Stroke. N Engl J Med, 2024. 390(20): p. 1862-1872.

[12]. Yang, Q., et al., Methylprednisolone as Adjunct to Endovascular Thrombectomy for Large-Vessel Occlusion Stroke: The MARVEL Randomized Clinical Trial. JAMA : the journal of the American Medical Association, 2024. 331(10): p. 840-849.

[13]. Kelly, P., et al., Long-term colchicine for the prevention of vascular recurrent events in non-cardioembolic stroke (CONVINCE): a randomised controlled trial. Lancet, 2024. 404(10448): p. 125-133.

[14]. Li, J., et al., Colchicine in patients with acute ischaemic stroke or transient ischaemic attack (CHANCE-3): multicentre, double blind, randomised, placebo controlled trial. BMJ (Online), 2024. 385: p. e079061.

[15]. Guo, J., et al., Traditional Chinese medicine FYTF-919 (Zhongfeng Xingnao oral prescription) for the treatment of acute intracerebral haemorrhage: a multicentre, randomised, placebo-controlled, double-blind, clinical trial. Lancet, 2024. 404(10468): p. 2187-2196.

[16]. Connolly, S.J., et al., Andexanet for Factor Xa Inhibitor-Associated Acute Intracerebral Hemorrhage. N Engl J Med, 2024. 390(19): p. 1745-1755.

[17]. Pradilla, G., et al., Trial of Early Minimally Invasive Removal of Intracerebral Hemorrhage. N Engl J Med, 2024. 390(14): p. 1277-1289.

[18]. Beck, J., et al., Decompressive craniectomy plus best medical treatment versus best medical treatment alone for spontaneous severe deep supratentorial intracerebral haemorrhage: a randomised controlled clinical trial. Lancet, 2024. 403(10442): p. 2395-2404.

[19]. Fiorella, D., et al., Embolization of the Middle Meningeal Artery for Chronic Subdural Hematoma. N Engl J Med, 2024.

[20]. Liu, J., et al., Middle Meningeal Artery Embolization for Nonacute Subdural Hematoma. N Engl J Med, 2024. 391(20): p. 1901-1912.

[21]. Davies, J.M., et al., Adjunctive Middle Meningeal Artery Embolization for Subdural Hematoma. N Engl J Med, 2024. 391(20): p. 1890-1900.

南方医科大学附属南方医院漆松涛教授

教授、博士生导师，南方医科大学南方医院神经外科学术带头人，南方脑病研究院常务副院长、大外科主任，国务院特殊津贴获得者，广东省首届名医，中国各区百强榜历届TOP10医生，现任中华医学会神经外科分会副主任委员、中国计算机辅助外科协会副主任委员、中国神经科学学会基础与临床分会副主任委员，广东省神经肿瘤学会主任委员。在人民卫生出版社出版专著5部、美国出版专著2部。发表SCI论文160篇，中文360余篇，参与或主持行业技术专家共识10余份，获得省部奖12项，培养硕博研究生200余名。颅咽管瘤疾病在国际有主要发言权，是有国际影响力的著名神经外科专家。