ASH热时评丨韩冰教授：盘点再生障碍性贫血及PNH治疗领域进展

摘要：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本届大会上，北京协和医院韩冰教授现场点评了欧洲血液和骨髓移植学会重型再障工作组（EBMT-SAAW

编者按：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本届大会上，北京协和医院韩冰教授现场点评了欧洲血液和骨髓移植学会重型再障工作组（EBMT-SAAWP）的两项极具价值的研究进展，并对会议中的亮点研究议题进行了深入剖析与解读。《血液时讯》特整理成文，以飨读者。

再生障碍性贫血领域进展盘点

韩冰教授：在本次ASH上，我们感受到再生障碍性贫血领域所取得的显著进展，特别是针对促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）的临床应用，尽管其已广泛应用于临床实践之中，但前瞻性或大规模的临床研究依然较少。会议期间，在重型再生障碍性贫血（SAA）这一关键领域，我们不仅见证了艾曲波帕这一经典药物的研究成果及其长期随访数据，还看到了海曲泊帕以及阿伐曲泊帕在多项研究中所取得的亮眼成果。与此同时，在慢性再生障碍性贫血（CSA）领域，一些回顾性数据和相对小样本量的研究也为我们提供了新的视角和思考。

在移植领域，TPO-RA联合方案与不同类型移植之间的疗效比较成为一个备受瞩目的研究热点。会议详细报道了多种移植类型，包括同胞全合、半相合以及非血缘等的疗效影响。综合各项研究来看，同胞全合仍然是重型再生障碍性贫血的首选移植方案，而其他供者来源的方案则可作为备选或替代治疗。这一结论与我们以往的认识不谋而合，但此次ASH所提供的循证医学证据无疑更为丰富和有力。此外，会议还对阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）等疾病的移植治疗进行了深入的探讨和研究。

在基础研究层面，当前学界正聚焦于造血微环境以及可能发挥关键作用的靶点的探索。然而，遗憾的是，这些前沿研究尚未能显著转化为临床研究的突破性进展。我们期待未来能有更多研究成果涌现，为再生障碍性贫血等血液疾病的治疗开辟新的道路。

O302：EBMT-SAAWP RACE研究的最终2年分析：艾曲波帕联合标准免疫抑制治疗可改善严重再生障碍性贫血的远期疗效

韩冰教授：RACE研究（NCT02009747）为一项长达两年、前瞻性、随机、III期研究，比较了标准免疫抑制治疗的IST方案（抗胸腺细胞免疫球蛋白[ATG]+环孢素A[CSA]）±艾曲泊帕（EPAG）作为重型再生贫血（SAA）的一线治疗的远期疗效。该研究初步分析表明，三联疗法改善了患者的血液学反应率及生活质量，3个月时以及6个月时的完全缓解率（CRR）和客观缓解率（ORR）均更高。

研究共纳入197例未接受治疗的SAA患者，随机接受标准IST治疗（A组；n=101）或标准IST+EPAG（B组；n=96），剂量为150 mg/d，从第14天至6个月（或在早期完全缓解的情况下为3个月）。该研究报告了总生存期（OS），无病生存期（DFS，定义为死亡、6个月治疗无反应、髓系肿瘤、复发、移植）、无事件生存期（EFS；定义为对于DFS，启动新的AA治疗）等数据。

随访分析过程中，5例患者早期退出研究，死亡22例（A组14例，B组8例），死亡原因是SAA及感染或出血等并发症。最终，170例患者完成2年研究随访。中位随访时间为24个月（21.4-28.1个月），A组2年OS为86.0%（95%CI：79.2%～92.8%），B组2年OS为91.4%（95%CI：85.8%～97.1%)。多因素分析（MVA）显示，疾病严重程度影响OS。B组HR为0.54（95%CI：0.28-1.04，P=0.064）。

B组的2年DFS为54.7%（95%CI：44.7%～64.7%），而A组为36.6%（95%CI：27.2%～46.0%）。治疗组的疗效受治疗时间影响。2年期间平均HR=0.50（95%CI：0.38-0.66，P

B组2年EFS为48.4%（95%CI：38.4%～58.5%），而A组为32.7% （95%CI：23.5%～41.8%）（P

两组的累积复发率相当，B组2年估计复发率为22.7%（95%CI：12.9%～32.6%），A组为18.0%（95%CI：6.7%～29.3%）[校正HR=1.05 （95%CI：0.87-1.27），P=0.60]。克隆进化的风险仍然可以忽略不计，A组中有1例患者出现核型异常，而B组中有2例患者出现核型异常。B组患者临床阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的2年累积发病率为1.1% （95%CI：0%～3.2%），而A组为8.1%（95%CI：2.7%～13.5%）[校正HR=0.12（95%CI：0.04-0.33），P

该研究表明，在标准IST中添加EPAG可改善血液学反应率，显著提高2年OS、DFS和EFS，且未增加继发性髓系恶性肿瘤风险。三联疗法对于SAA根治性作用仍待更长时间的随访，但现有数据证明，对于所有不符合一线造血干细胞移植条件的SAA成年患者，EPAG联合标准IST有望成为首选的初始治疗方案。

O305：2011-2020年接受同种异体造血干细胞移植的阵发性夜间血红蛋白尿患者预后改善：一项回顾性EBMT-SAAWP研究

韩冰教授：在补体抑制剂时代，PNH患者进行同种异体造血干细胞移植（HSCT）研究较少，既往研究数据显示其存活率低于70%。该研究阐述了一项由重型再生障碍性贫血工作组（SAAWP）进行的回顾性研究，分析2011年至2020年间接受造血干细胞移植的PNH患者的临床转归，包括相关潜在疾病、HSCT和治疗转归的详细信息，包括移植植入、植入失败、急性和慢性移植物抗宿主病（GVHD）、OS以及EFS。

2011-2020年期间，共有240名PNH患者在125个EBMT移植中心接受了HSCT治疗。进行HSCT的PNH患者中位年龄为26.4岁（IQR，18.6 -37.2岁）。从诊断到移植的中位时间为10.3个月（IQR，4.8-34.7个月），中位随访时间为2.9年。

供者来源包括：HLA相合同胞供者（MSD；46.7%），匹配无关供者（MUD；37.1%），不匹配无关供者（MMUD；12.9%）或半相合供者 (Haplo；3.3%)。其中，干细胞来源于骨髓的占比45.8%，来源于外周血的占比52.9%；76.6%的患者接受减低强度预处理（RIC）方案，23.4%的患者接受清髓预处理（MAC）方案。GVHD的预防包括钙调磷酸激酶抑制剂（CNI；23.7%），或血清学治疗（抗胸腺细胞球蛋白67.8%，阿仑单抗3.4%）或移植后环磷酰胺（PTCy，5.1%）。

中性粒细胞在第28天的累积植入率为87%，中位植入时间为18天（16-19），血小板在第60天的累积植入率为85%，中位植入时间为22天（18-24）。3年总生存率为79%，感染和GVHD是主要死亡原因，而供体类型和患者年龄与生存率相关。其中，MSD的3年生存率为86%，MUD为78%，MMUD为62%（P=0.003）。小于20岁的PNH患者3年OS为83%，20-40岁的为82%，40-40岁的为67%（P=0.047）。诊断至移植时间间隔（1年）也与OS相关（73% vs. 84% P=0.036)，而预处理方案、合并症指数（HCT-CI）、干细胞来源和GVHD预防（CNI vs. 血清治疗）无统计学意义。

II-Ⅳ级急性GVHD发生率为14%（MSD为12%；MUD为10%；28%；P=0.046），慢性GVHD占13%（MSD占15%；MUD 5%；25%；P=0.06)。结果显示，3年GRFS为66%，其中MSD 74%、MUD 65%；MMUD 46%。原发性（30天）和继发性（3年）植入失败分别为8%和6%。供者类型影响原发植入失败（MSD 2%；MUD14%，MMUD3%；PP=0.008)。

3年EFS为69%，而供体类型（MSD 80%，MUD 65%，MMUD54% ；P=0.006)，诊断至移植的间隔时间（1年61% vs. 76% P=0.015）是影响EFS的主要因素。预处理方案、患者年龄、HCT-CI、干细胞来源以及GVHD预防不影响EFS。

在单倍型相合造血干细胞移植（Haplo-HSCT）的8例患者中，4例移植失败（1例死亡，2例进行第二挽救性HSCT），2例患者出现aGVHD，1例患者出现cGVHD（死亡），3例患者存活且无GVHD和复发。

综上所述，在过去十年中，接受同种异体造血干细胞移植的PNH患者的预后显著改善，尤其是在年轻患者应用HLA相合供者（亲缘供者和无关供者）OS率增加，RIC预处理方案与MAC预处理方案疗效相当。补体抑制剂仍然是溶血性PNH患者的标准治疗方案，然而，在补体抑制剂不可及的情况下，或者在某些特定的临床场景中，异体造血干细胞移植可以被认为是一种替代选择。