摘要：胰腺导管腺癌（PDAC）大名在外，其极高的侵袭性和极差的预后让它拥有“癌王”的称号。癌症最怕转移，PDAC常转移至肝脏和肺部，那么是什么让癌王决定往哪去的呢？
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胰腺导管腺癌（PDAC）大名在外，其极高的侵袭性和极差的预后让它拥有“癌王”的称号。癌症最怕转移，PDAC常转移至肝脏和肺部，那么是什么让癌王决定往哪去的呢？
答案说出来让人意外，竟然是代谢病领域常客，PCSK9。
本周，加州大学旧金山分校科研团队在《自然》杂志发文，研究者们发现，PCSK9表达水平高低是决定PDAC转移方向的充要条件。
低表达PCSK9的癌细胞更青睐富含胆固醇的肝环境，大量摄入的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）激活了癌细胞的mTORC1促生长通路，还能通过氧化胆固醇将周围环境改造成利于肿瘤生长的。
高表达PCSK9的癌细胞则更喜欢肺环境，它们上调的胆固醇合成途径生成了大量具有抗氧化特性的中间体，在富氧的肺环境中给予了癌细胞面对铁死亡的保护伞。
说来也是神奇，PCSK9一直作为降胆固醇靶点活跃世间，此番却与癌王扯上关系，但LDL还是拿的坏人剧本，科学研究奥妙尽在此中了。
癌细胞往哪转移，这个问题其实很有趣。各个组织之间的环境可以天差地别，癌细胞想要适应与原发瘤完全不同的生态位，确实需要点特殊能力。
为了搞清楚转移癌细胞的特征，研究者使用带有条码的人类癌细胞系进行了高通量体内筛选，共测试了25种PDAC细胞系在5个转移部位（肝脏、肺、肾脏、大脑、骨骼）的转移偏好。
总的来说，PDAC细胞可以分为两种，一种偏好于肝，平均肝脏转移潜力达到70.6%、外显率达37.9%；另一种则更偏向肺，肺转移潜力31.2%、外显率51.3%。从转录组来看，前者表现出较强的基底样特征，明显分化不良，后者则更多表现出经典型特征，分化良好。
研究者对比二者的基因组特征，试图找到决定转移部位偏好的决定性因素，对比之下却感到意外，差异最显著的转录本竟然是PCSK9。匹配的PDAC患者队列也证实PCSK9表达水平高低与转移部位有关。
来，咱们回忆一秒PCSK9。
PCSK9是一种在胆固醇代谢中有关键作用的酶。正常情况下，肝细胞表面的LDL受体（LDLR）结合并内吞LDL-C，清除血液中的LDL-C。而PCSK9与LDLR结合后，会导致LDLR被送入溶酶体一并降解，无法回到细胞表面，最终造成的结果就是血液中LDL-C水平升高。
因为这套关系，PCSK9成为了有潜力的降血脂靶点，尤其是对于那些他汀反应不佳的患者，PCSK9抑制剂还挺救命的。
那PCSK9在PDAC里是在干嘛呢？
符合它的作用机制，低表达PCSK9的好肝PDAC细胞会主动猛猛摄取LDL-C（难怪会去胆固醇多多的肝环境），经溶酶体途径代谢并激活了促进生长的mTORC1信号通路，驱动了癌细胞的肝内生长；与此同时，好肝PDAC细胞还表现出了更高水平的CYP46A1表达，这是一种胆固醇羟化酶的编码基因，催化产生24(S)-羟基胆固醇（24-H），24-H能够激活干细胞的肝X受体信号通路，调节多种胆固醇外排基因，促进周围环境给癌细胞供给胆固醇。
也就是说，低表达的PCSK9一方面促进癌细胞摄取胆固醇猛猛生长，一方面还能改造肝环境给癌细胞提供更多营养物质。
在高表达PCSK9的好肺PDAC细胞中，外部摄取LDL-C是没什么戏了，它们更倾向于自己自足、胆固醇合成途径有显著上调，也就意味着很多胆固醇合成中间产物的出现。其中以7-脱氢胆固醇（7-DHC）和7-脱氢胆甾醇（7-DHD）的部分中间产物非常值得注意，它们具有一定的自由基清除能力，在肺这种富氧环境中赋予了癌细胞面对铁死亡的强大保护力。
研究者还专门对1005种癌细胞系进行了CRISPR无偏倚分析，发现PCSK9低表达的癌细胞确实更容易受氧化应激死亡。
研究者在讨论中指出，PDAC细胞本身具有转移到肝/肺的能力，在肝/肺中的生长效率由PCSK9状态决定，因此PCSK9状态可能用于预测转移部位；但癌细胞内在的PCSK9状态也可能随时间发生变化，那么那些原本在转移部位活得一般的癌细胞也可能因为PCSK9的变化突然占据生长优势。
通过胆固醇代谢，PCSK9与癌症扯上了联系。其实早在2020年，有我国科学家参与的一项发表在《自然》的研究也发现，PCSK9抑制剂可以增加癌细胞表面的MHC-I类抗原，与免疫检查点抑制剂形成协同效果。
看来PCSK9也有希望成为抗癌领域的常客。
参考资料：
[1]Rademaker, G., Hernandez, G.A., Seo, Y. et al. PCSK9 drives sterol-dependent metastatic organ choice in pancreatic cancer. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09017-8
本文作者丨代丝雨
来源：奇点网