摘要：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。近年来，随着对免疫性血小板减少症发病机制研究的不断深入，新型治疗策略不断涌现，其中SYK抑制剂以其独

编者按：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。近年来，随着对免疫性血小板减少症发病机制研究的不断深入，新型治疗策略不断涌现，其中SYK抑制剂以其独特的作用机制备受瞩目。在本次ASH盛会上，河南省肿瘤医院周虎教授分享了其团队在这一领域的最新研究成果（O711），为未来的治疗策略提供了新视野。《血液时讯》特邀主要研究者周虎教授进行深度解读，以飨读者。

研究内容

TQB3473（一种新型SYK抑制剂）在成人免疫性血小板减少症（ITP）患者中的初步疗效和安全性结果

摘要：原发性免疫性血小板减少症是一种获得性自身免疫性疾病，其特征为持续性血小板减少和出血风险增加。部分患者无法持续从现有治疗中获益，仍存在未被满足的医疗需求。SYK抑制剂治疗ITP的疗效已因福他替尼（Fostamatinib）的获批而得到认可，然而其持久应答率仅为18%。TQB3473是一种新型、强效且高选择性的口服SYK抑制剂，旨在靶向免疫介导的B细胞受体（BCR）通路和Fcγ受体下游信号。本文报告TQB3473在TQB3473-I-02研究中纳入的复发/难治性ITP患者中的I期初步结果。

方法：TQB3473-I-02是一项剂量递增和扩展研究，旨在评估TQB3473的安全性、初步疗效并确定其2期推荐剂量（RP2D）。复发/难治性成人ITP患者，病程超过6个月，既往接受过≥1种ITP标准治疗，且基线前2个月平均2次基线血小板计数

结果：截至2024年5月28日，共纳入36例患者，包括400 mg QD（n=3）、600 mg QD（n=27）和800 mg QD（n=6）。23例（64%）为女性。在3个剂量水平开始使用TQB3473的入组患者中，中位年龄为51岁（范围 18-75岁）；ITP中位病程为6.0年（范围 0.5-31年）。在600 mg QD的27例患者中，中位血小板计数为 8×10⁹/L，其中70%

总体而言，21/36（58.3%）的患者达到应答（12周内≥1次血小板计数≥50×10⁹/L且无需挽救治疗），400 mg QD、600 mg QD和800 mg QD的应答率分别为0%、63.0%和66.7%。总体持久应答（6次预定访视中至少4次血小板计数≥50×10⁹/L）率为30.6%，400 mg QD、600 mg QD和800 mg QD分别为0、33.3%和33.3%。600 mg QD应答患者首次血小板计数≥50×10⁹/L的中位时间为25天（3-70天）。在初始应答者中，89%的访视维持血小板计数≥50×10⁹/L。亚组分析显示，600 mg QD剂量下既往接受TPO和TPO-RA治疗的患者应答率和持久应答率分别为61.1%和22.2%，以及58.3%和25.0%。

所有剂量水平的患者中75%报告了治疗相关不良事件（TRAEs），大多为1-2级。最常见的TRAEs为42%乳酸脱氢酶（LDH）升高、33%天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高、31%丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高和25高甘油三酯血症。4例（11%）患者发生3级TRAEs，包括2例ALT水平升高、2例AST水平升高、1例高血糖和1例高血压，支持TQB3473具有良好的安全性。未观察到相关血栓事件或死亡。

结论：TQB3473在复发/难治性ITP成人患者中耐受性良好。TQB3473 600 mg QD在所有既往治疗过的ITP亚组中均显示出持久的、具有临床意义的血小板应答。持续的III期随机研究将进一步评估TQB3473在复发/难治性ITP成人患者中的持久临床获益。

ASH热时评

01

《肿瘤瞭望-血液时讯》：请问您开展此项研究的初衷是什么？TQB3473相较于其他SYK抑制剂，在分子机制或药物特性方面有哪些独特优势，使其有望改善ITP患者的治疗效果？

周虎教授：ITP作为一种慢性疾病，尽管属于良性病范畴，但当前所有治疗手段均无法惠及全体患者。具体而言，一线治疗方案，诸如激素与丙种球蛋白，虽在早期可能展现良好疗效，但长期反应率仅维持在大约30%，这意味着60%至70%的患者无法获得持久的疗效。至于二线治疗方案，包括TPO受体激动剂、利妥昔单抗及脾切除等，尽管在临床实践中得到广泛应用，其疗效也仅覆盖约60%至70%的患者，导致仍有30%至40%的患者面临治疗效果不佳的困境。鉴于此，研发具有新颖作用机制的药物，以应对复发/难治性ITP，显得尤为重要。

TQB3473，作为一种新型SYK抑制剂，其主要作用机制在于抑制脾脏巨噬细胞对血小板的破坏作用。通常，结合了特异性抗体的血小板极易被脾脏巨噬细胞所清除。而TQB3473作为SYK激酶的有效抑制剂，能够阻断这一破坏途径，从而保护血小板不被破坏。

02

《肿瘤瞭望-血液时讯》：研究结果显示TQB3473在不同剂量下的反应率和持久缓解率等数据，且在不同亚组中有一定表现。您认为这些结果中最能体现TQB3473疗效潜力的方面是什么？这对于后续临床应用和研究方向有怎样的启示？

周虎教授：本研究共纳入了36例患者。在剂量爬坡试验中设立了三个剂量组，分别为400毫克、600毫克及800毫克，每日一次给药，并采用了3+3的设计方案。然而，在400毫克剂量组中，观察到3例患者均未表现出预期的治疗反应。但令人惊讶的是，当剂量提升至600毫克时，3例患者均产生了显著的反应。鉴于此，后续在600毫克剂量组中进行扩展，额外纳入了24例患者。同时，800毫克剂量组也纳入了3例患者，并随后在该剂量组中增加了若干病例。然而，研究的主要焦点仍然集中在600毫克剂量组。

在为期24周的研究期间，评估了主要疗效终点，即患者是否在12周内至少有一次血小板计数达到或超过50×10⁹/L，且无需进行挽救治疗。结果显示，在600毫克剂量组中，63%的患者成功达到了这一主要疗效终点。

本研究的表现颇为亮眼，同类药物福他替尼在III期临床试验中的总体应答率为43%，而TQB3473在II期研究中的数据就已经超过了60%（非头对头研究，数据无法直接对比）。鉴于本研究积极的数据表现，中国国家药监局药品审评中心（CDE）已批准继续开展III期临床研究的申请。这意味着，该药物有望为更多的患者带来益处。在国内，还有一种名为索乐匹尼布的SYK抑制剂也已完成了III期临床试验，同样展现出了良好的疗效。这些新型治疗选择均为ITP患者提供了新的治疗希望。

同时，TQB3473在安全性方面也表现良好。在研究过程中，尽管部分患者出现了轻度的肝酶升高，但这些均处于3级以下，属于可耐受范围，并且经过适当的治疗能够恢复正常。

03

《肿瘤瞭望-血液时讯》：基于本研究的初步成果，您对SYK抑制剂在ITP治疗中的未来发展有何预期？同时，您认为其对整个ITP治疗领域可能产生哪些影响？

周虎教授：当前，ITP的患者发病率维持在每年约5/10万的水平，这意味着中国每年新增的ITP患者人数接近7万。然而，遗憾的是，大多数患者难以获得理想的治疗效果。同时，ITP的发病机制较为复杂，涉及B细胞、T细胞的活性以及血小板的生成与破坏等多个相互交织的环节。

SYK抑制剂TQB3473主要作用途径为抑制脾脏巨噬细胞功能，这一独特的作用机制使其与传统治疗药物有着明显的区别。因此，无论单独应用还是与其他药物联合使用，都展现出了广阔的临床应用潜力。

展望未来，为了更好地满足临床需求，开发更多新型药物已成为当务之急，尤其是那些具有全新作用机制的药物。这类药物的出现能够填补复发/难治性 ITP患者在治疗选择上的空缺，使患者在面对疾病时有更多的治疗途径可供选择，进而切实有效地改善他们的生活质量，推动整个ITP治疗领域向更高效、更优质的方向发展。

来源：肿瘤瞭望