摘要：论文作者是美国国家科学院院士、得克萨斯大学西南医学中心教授Steven L. McKnight。这篇论文的插图上，许许多多色彩鲜艳的蛋白形成的圆形图像给她留下了深刻的印象。那时，她并不知道这种生物大分子聚集并发挥功能的状态，叫做“相分离”。
文｜《中国科学报》记者 李晨阳 袁小华
2013年，即将博士毕业的吝易，读到了一篇令她“惊艳”的论文。
论文作者是美国国家科学院院士、得克萨斯大学西南医学中心教授Steven L. McKnight。这篇论文的插图上，许许多多色彩鲜艳的蛋白形成的圆形图像给她留下了深刻的印象。那时，她并不知道这种生物大分子聚集并发挥功能的状态，叫做“相分离”。
“我也读过不少论文，而这篇文章，让我耳目一新。因为在这些不同颜色的圆形图像背后，蕴含着一种非常新颖的基因转录调控机制，以极简的呈现形式阐释了生命的一些基本规则，很优美。”正是因为这篇论文，她次年便进入McKnight的实验室，成为一名博士后。
2020年，吝易出站后回国加入清华大学，现任生命科学学院副教授、研究员。2024年，她凭借在生物相分离领域令人印象深刻的工作和对未来研究的规划，入选了亚洲青年科学家基金项目生命科学研究员。
在最近接受《中国科学报》采访时，她讲述了自己和生物相分离这个饱受争议的研究领域一起成长的故事。
吝易
“非主流”研究方向突然火了
进入McKnight实验室的前一两年里，吝易觉得自己在做一个“非主流”的研究方向。没想到做着做着，这个方向火了。
2016年前后，一些知名学术期刊连续发表了多项生物相分离领域的研究成果，引起了众多学术同行的关注。很多人发现，论文中描述的一些生物大分子可以自发聚集，在细胞内形成特殊的“相”。之前也有人观测到这种现象，但是从来没有从这个角度去思考、挖掘。
那么生物相分离领域，到底是研究什么现象呢？
早在2009年，德国科学家Anthony Hyman及其博士后Clifford Brangwynne在《科学》杂志上发表了一篇论文。他们在观察线虫胚胎细胞时，看到了一些在显微镜下会发光的小点——显然不是固体，而是有别于周围其他液态区域的特殊液滴。他们给这些小点取名为“P颗粒”，并指出它们在胚胎发育中发挥了重要作用。这篇论文后来被视作生物相分离领域的开山之作。值得一提的是，2023年，两人还因发现生物相分离而获得有“科学界奥斯卡奖”之称的科学突破奖。
所谓相分离，原本是一个物理化学概念，指两种及以上成分形成的混合物，在一定条件下会分离为不同的相。这一过程就像将充分混合的油与水静置一段时间后，二者逐步地划分界限，逐渐分离成水层和油层一样。
从某种角度来讲，相分离在生命体中简直无处不在。蛋白质、核酸、多糖等生物大分子都是典型的高分子，而高分子体系本来就容易形成相分离。但一部分科学家相信，生物体内的相分离，并不仅仅是一种简单的理化现象，它还担负着重要的生物学功能。这些随时都在聚合又解离的生物大分子，不仅不是“乌合之众”，还像叶绿体、线粒体等精细结构一样，行使着相当于细胞器的功能。
如果这是真的，毫无疑问将为生命科学领域打开一扇新世界的大门。吝易当初被未来导师的那篇论文打动，也是因为隐隐看到了这种激动人心的可能。
但也有许多科学家对这个概念并不感冒。他们认为这些所谓的实验证据，大多是定性而非定量的，还有不少是用模棱两可的技术得出的。针对这些学术争议，《科学》网站在2021年特别刊登了一篇文章Sloppy science or groundbreaking idea ? Theory how cells organize contents divides biologist（《草率的科学还是突破性的创想？关于细胞物质组织的理论分裂了生物学家》)。文章还诙谐地把这场学术争议戏称为“分离焦虑”（Separation Anxiety）。
《科学》网站报道截图
在争议最大的那几年，吝易和她的老师、同事们常常会遇到压根不相信生物相分离理论的科学家，还曾受到其他学者质疑：你为什么要研究这种现象？即便在领域内，也常常有各种争论。好在导师McKnight有一颗“大心脏”，一方面顶住了大部分来自外界的压力，一方面教育他的学生们：“在别人质疑你之前，你要反复考量自己的结果和结论，这样才能拿出经得起讨论和检验的成果。坚持回答好的生物学问题是最重要的。”
在导师的保护和指导下，和生物相分离领域一起成长的吝易，没有承受太多的“分离焦虑”。她逐渐成长起来，并坚定了在这个方向做下去的信念。
吝易
Be independent
2020年，留学多年的吝易终于回到祖国，选择进入清华大学工作。刚入职时，新盖的实验楼还是空空荡荡的。她带着第一批研究生从头开始建设自己的实验室，就连实验台的图纸都是自己画的。
需要另起炉灶的，不仅是实验室，还有她的研究方向。出站前，McKnight叮嘱她：Be independent（要独立），勇于探索一些过去实验室没有触及的问题。吝易思来想去，最终选择了研究神经系统中的相分离。
神经细胞是生命体中最独特的细胞之一。它们看起来像一棵棵张牙舞爪的小树，形状像树枝的部分叫“树突”，形状像树干的部分叫“轴突”。用专业的话说，这样的细胞是有“极性”的，其结构和成分表现出不均匀的状态——这很容易让人联想到相分离中生物大分子的空间特异性分布。
而许多困扰人类的神经系统疾病，也和相分离关系密切。例如阿尔茨海默病中臭名昭著的β-淀粉样沉积，就是一种蛋白质的固相聚集；而近年来备受关注的渐冻症，涉及的多个关键基因都经历了从可逆相分离到不可逆相分离的转变。
吝易始终记得McKnight教授的科研理念：只做两类研究，要么是能改写教科书的，要么是能转化成药物造福人类的。她也希望通过生物相分离的研究，为人类对抗神经系统疾病探索一条新的道路。
2023年，吝易课题组主导的科研成果发表在《细胞》上。当他们敲除掉ATXN2和ATXN2L两个基因后，小鼠原本所具有的规律24小时昼夜周期便无法维持，而这两个蛋白的相分离在细胞节律振荡的维系过程中发挥着极为关键的作用。昼夜节律紊乱会加重一些恶性疾病，如肿瘤、2型糖尿病、精神疾病和神经退行性疾病等的进展。ATXN2也被认为是脊髓小脑共济失调Ⅱ型、肌萎缩侧索硬化症等疾病的致病基因之一。因此他们的研究提示，ATXN2、2L相分离可能是日后治疗昼夜节律紊乱相关疾病的一个重要靶点。
很多有趣的研究还在进行中。但对吝易来说，她想做的不仅仅是发表更多的论文。
吝易（前排右三）与实验室团队合影
事实上，近10年才开始加速发展的生物相分离领域，还远远算不上成熟。2021年《科学》发表的那篇文章就指出，有科学家质疑，不同的人使用相分离研究中常用的荧光漂白恢复技术，会出现同一种分子的恢复时间从几秒到几分钟不等的情况。他们认为这样的技术无法真正用于确认相分离的过程。
2021年，吝易与清华大学副教授李丕龙在《自然-化学生物学》上发表了题为A brief guideline for studies of phase-separated biomolecular condensates（《相分离生物分子凝聚体简要研究指南》》的观点文章，系统梳理了相分离的研究方法，并总结了相分离研究中的常见误区，希望为更多研究人员提供参考。
“学界对生物相分离领域的质疑，一个很重要的原因就在于工具、技术和方法的缺乏。很多时候，我们还在沿用传统的细胞生物学研究方法。但是生物相分离的研究，必须回到生物体内，回到不受伤害的生命结构和不受干扰的生命活动中去。这对研究者是很大的挑战。”吝易说。
在这次亚洲青年科学家基金项目的申请中，她在未来研究规划中写下了这样的目标：“希望能融合物理、化学等多学科的知识，开发更多的工具，深入研究生物相分离相关的机制、功能以及在疾病诊疗方面的应用价值”。在出席2024未来科学大奖周期间举办的亚洲青年科学家基金项目年会时，她也与不同领域的青年科学家分享了自己的科研经历和成果，从他们身上收获了不同视角的建议，她期待以后可以去开展一些学科交叉的工作。
这条路很难，但她决心全力探索。
吝易（前排左三）与实验室团队合影
没有焦虑，“盲目乐观”
在吝易身上，你看不到那种“什么年龄必须做什么事”的执念，和那种被人生进度条驱赶着的焦虑感。
她在得克萨斯大学西南医学中心做博士后，一做就是6年，可谓“超长待机”。事实上，做到第3年时，她就发表了不错的文章，可以出站找工作了。“但我在这里很开心，还想向导师学习更多东西。于是我留下来，继续跟着他做很多充满挑战的事情。”她说，“我从来不觉得这是浪费时间，我感到自己一直在成长。”
回国后，她依旧按照自己的节奏，做着喜欢的事。科研之外，她喜欢艺术，喜欢从书本里汲取营养。当被问到科研工作是否遭遇过“低谷”时，她笑道：“没有低谷期，至少在主观意义上没有。”然后又说道：“科研工作者的目标是理解大自然最根本的科学规律。所以我们像侦探一样，提出假设，设计实验，验证或者推翻假设。过程中的反复和挫折都是很正常的，只有耐心解决一个一个的问题，才能接近事实的真相。”
在她的实验室里，各位“侦探”们从来不缺天马行空的想法。她和学生们最近还在讨论，能不能从生物角度去实现科幻小说中的一些设定。
吝易性格的养成，得益于她足够“佛系”的父母。她的爸爸妈妈似乎永远对女儿抱有一份莫名的自信，相信她可以做好各种事情。吝易调侃道，正是这份“莫名的自信”，赋予了她“盲目的乐观”。以至于在她有段时间怎么都无法获得蛋白质结晶时，想的却是“如果我这么努力都做不出来，世界上应该没有人可以做出来”。结果没多久就被“打脸”了。
这样的吝易，笑起来总是格外舒展：“我的目标是成为一个更好的人，做出可以让自己骄傲的科研成果。长远来看，任何领域的兴衰都是自然规律，很平常。能够在风云变幻中坚持走自己认为正确的路，不断挑战自己，挖掘更多的潜力，这种感觉简直太棒了！”
或许正是这种性格，让她得以免于“分离焦虑”，在生物相分离这个饱受争议又充满魅力的领域，快快乐乐地走下去。
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文中图片均为受访者提供
来源：科学网
