SABCS 2024丨张国君教授：肿瘤遗传学与靶点研发进展

摘要：日前，第47届SABCS大会在美国圣安东尼奥圆满落幕，SABCS是全球最大的乳腺癌领域盛会，来自102个国家的超过1万名注册参会者在为期四天的会议中展示上千篇主题演讲和论文摘要。12月11日，大会进行到第二天，在Keynote Address环节，2019年诺

编者按：日前，第47届SABCS大会在美国圣安东尼奥圆满落幕，SABCS是全球最大的乳腺癌领域盛会，来自102个国家的超过1万名注册参会者在为期四天的会议中展示上千篇主题演讲和论文摘要。12月11日，大会进行到第二天，在Keynote Address环节，2019年诺贝尔生理学和医学得主William Kaelin教授围绕“肿瘤遗传学和靶点研发”这一主题发表演讲，赢得现场一致好评。肿瘤瞭望在SABCS现场特邀云南省肿瘤医院张国君教授对讲课内容进行回顾和总结。

《肿瘤瞭望》：2024年SABCS大会公布了多项乳腺癌研究进展，其中的哪项报告引起了您的特别关注？其可能对乳腺癌等肿瘤的药物研发及临床治疗产生哪些影响？

张国君教授：我比较关注的是大会第二天（当地时间12月11日）上午，在Keynote Address环节，由2019年诺贝尔生理学和医学得主William Kaelin教授围绕“肿瘤遗传学和靶点研发”这一主题发表的演讲，其内容对基础领域研究者和新药研发人员至关重要。

在此次的主题演讲中，William Kaelin教授分享了四个主要观点。第一点是确定事件间因果关系的重要性。William Kaelin教授以自己的职业生涯与公司股票间的关系为例引出演讲主题，并分析了肿瘤快速生长、出现乏氧、乏氧诱导因子（HIF）上升，这三者之间存在因果关系，即乏氧既可以导致HIF上升，也可以促进肿瘤的快速生长。他表示，确定因果关系至关重要，比如研究者寻找到一个靶基因，改变靶基因后会出现下游一系列的肿瘤表型的改变，这就是因果关系。然而很多基因与疾病的预后之间存在相关性，这些基因的改变与预后相关，但基因与预后的相关性（可能呈正向关，也可能呈现负相关）并不能证明该基因就是药物治疗的靶点。举例来说，ICU中的肺疾病患者呼吸机的使用与其预后呈现相关性但不存在因果关系。因为使用呼吸机的患者都是重症患者，呼吸机的使用与预后具有相关性，使用呼吸机的患者预后较差，不用呼吸机的患者预后较好，但他们之间并不存在因果关系。

第二点是在药物研发中如何找到合适的靶点。William Kaelin教授分享了多种手段，如基因编辑、药物抑制、动物模型等都是帮我们将基因的功能研究的更清楚，并找到合适靶点的手段。

第三点是药物联合治疗。联合治疗是克服耐药，特别是交叉耐药的重要治疗方案。一个直径1cm的肿瘤中大概包含10亿个肿瘤细胞，若采用单药治疗，哪怕仅存百万分之一的肿瘤细胞残留，都是造成耐药的重要因素之一。如果用三种不同机制的药物联合治疗就可以最大程度克服耐药，杀死几乎所有的肿瘤细胞。但这三种药物的作用机制如果类似，发生交叉耐药的可能性仍非常大，因此，找到不同作用机制的药物进行联合治疗非常有必要。

第四点是如何将不可制药变蛋白为可以制药的靶点。很多蛋白例如酪氨酸激酶等需要抑制剂来抑制，但一些蛋白单纯靠药物无法抑制，则需要药物去降解，那么就把不可制药的蛋白变成了可制药的靶点。因此，想要找到好的制药靶点必须具备两个条件，一是改变靶点后肿瘤的表型随之改变，即遗传学验证；二是调节靶点可以抑制肿瘤生长，即具有生物学合理性。纵观迄今为止可以用于治疗的靶点，例如BRAF、HER2、EGFR等，它们不但通过了遗传学的验证，在生物学上也具有一定的基因调配功能，这些就是具有治疗价值靶点。因次，基础研究中应当找到相应的靶点并进行验证，而简单的认为与预后具有相关性的基因就可以成为治疗靶点是一个常见误区。

此外，William Kaelin教授还分享了一个重要学说——合成致死策略，即在肿瘤细胞中某个基因存在异常或者突变的情况下，抑制另一个基因会导致肿瘤细胞死亡而正常细胞不死亡。经典的合成致死例子就是三阴性乳腺癌患者如果存在BRCA1/2突变，应用PARP抑制剂能产生较好的治疗效果。目前PARP抑制剂已经广泛用于BRCA突变乳腺癌患者的治疗。但在这一原理基础上研发药物的过程中也存在挑战，比如说在A基因有异常或者突变的情况下，抑制B基因可以导致肿瘤细胞死亡，但B基因有补偿机制，存在B1、B2、B3，此时单独抑制B1是无效的，必须同时抑制B1、B2和B3，这会使药物研发变得困难。未来期待能够突破这一困难，使更多有效的靶向药物用于临床。