摘要：高胰岛素血症是心脑血管疾病的重要病因之一。在生理条件下，胰岛素通过增强胰岛素敏感组织中的葡萄糖摄取来调节葡萄糖稳态，同时也通过其对供血小动脉的血管舒张作用来调节营养物质的输送。高胰岛素血症及胰岛素抵抗时胰岛素信号传递障碍，诱导了心血管系统代谢紊乱的发生发展，包
本文来源：中华内科杂志, 2024,63(12) : 1163-1169.
高胰岛素血症是心脑血管疾病的重要病因之一。在生理条件下，胰岛素通过增强胰岛素敏感组织中的葡萄糖摄取来调节葡萄糖稳态，同时也通过其对供血小动脉的血管舒张作用来调节营养物质的输送。高胰岛素血症及胰岛素抵抗时胰岛素信号传递障碍，诱导了心血管系统代谢紊乱的发生发展，包括肥胖、血脂异常、炎症、内皮功能障碍和高血压等，这些都是动脉粥样硬化和心血管疾病的重要诱发因素。本文将探讨高胰岛素血症在心血管疾病发生发展中的作用以及针对高胰岛素血症治疗所带来的心血管获益等研究进展，以重新审视胰岛功能评估及高胰岛素血症治疗在泛血管疾病防治中的重要价值。
一、泛血管疾病
（一）泛血管疾病流行病学
据《中国心血管健康与疾病报告2022》数据显示，中国人群心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）患病率逐年上升，总患病人数已达3.3亿。其中包括卒中1 300万人，冠心病1 139万人，外周动脉疾病4 530万人，高血压2.45亿人。CVD已成为威胁中国城乡居民健康安全问题的重要因素之一。中国患者心血管疾病常累及多个血管系统。2022年一项针对50~75岁中国老年社区居民横断面调查结果显示，在纳入的3 067名受试者中，大多数受试者（2 870人，占比93.6%）存在至少1个血管区域的动脉粥样硬化斑块，动脉粥样硬化斑块主要位于主动脉（2 419人，占比79.6%）和髂股动脉（2 312人，占比75.8%）；研究人员还在2 541名受试者（占比82.8%）中观察到多支血管粥样硬化斑块，甚至有1 436名受试者（占比46.8%）的斑块累及≥4个血管区域，412例患者（占比13.4%）观察到多支血管狭窄。“泛血管疾病（pan-vascular diseases）”一词最早在2002年由Peter Lanzer和Eric J. Topol提出，主要指一类以血管病变为共同病理特征的系统性疾病，可表现为冠状动脉疾病、脑血管疾病、外周动脉疾病等，也可表现为2个及以上血管床疾病的组合，即多血管疾病。
随着对泛血管疾病认识的逐渐深入，多项临床研究也随之展开。然而研究结果因受试者的年龄、检测方法和基础疾病的不同而有较大差异。REACH（REduction of Atherothrombosis for Continued Health）研究结果显示，在68 236例已确诊CVD的受试者中，泛血管疾病的患病率为15.9%。其他的研究结果显示，冠心病患者中同时合并外周动脉疾病的比例为22%~42%，而下肢动脉病变患者颈内动脉狭窄（管腔狭窄≥50%）的患病率为19.6%。中国国家卒中中心在2015年对9 152例缺血性卒中患者数据进行了分析，结果显示泛血管疾病在中国缺血性卒中人群中的患病率为15.16%。
（二）泛血管疾病的不利影响
泛血管疾病的临床不利影响重点体现在增加主要心血管不良事件（major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE）的发生率。REACH研究结果显示与单血管疾病患者相比，泛血管疾病患者1年内MACCE的发生率随血管病变部位的增加而增加，由2.2%升至9.2%。另有研究结果显示，泛血管疾病患者3年心血管死亡绝对发生率较单血管疾病患者增加4%，同时MACCE发生率增加7%。一项纳入了943 232名受试者的回顾性队列研究结果显示，随着受累血管部位的增加，动脉粥样硬化心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）事件的发生率（例/每1 000人年）显著升高：1处40.8（95%CI 40.3~41.3）、2处68.9（95%CI 67.9~70.0）和3处119.5（95%CI 117.0~122.0）。值得注意的是，MACCE发生率不仅仅与病变血管部位的数量相关，更与病变严重程度及心血管疾病高危因素密切相关。泛血管疾病患者高危因素数量与MACCE发生率呈正相关。研究结果显示，存在既往缺血事件史的CVD患者MACCE发生率增加70%，多血管部位疾病史CVD患者MACCE发生率增加99%，合并糖尿病的CVD患者MACCE发生率增加44%。临床工作中应尤其注意高危因素患者相关心血管疾病的早期筛查，以改善患者预后，降低MACCE发生率。
（三）泛血管疾病的病因研究
由于胚胎起源及代谢环境的相似性，泛血管疾病受累的血管部位有着相似的病理特征，绝大部分受累血管表现为动脉粥样硬化。内皮细胞是机体对血流变化做出反应的第一线细胞。血流变化导致血管内皮细胞通透性改变，血液中携带胆固醇的低密度脂蛋白渗入血管中并发生氧化。证据表明血管壁中脂蛋白的脂质氧化产生促炎物质，导致白细胞募集和炎症。单核细胞在内皮产生的黏附分子和趋化蛋白的作用下被募集到血管壁。这些细胞对局部产生的巨噬细胞集落刺激因子和其他细胞因子做出反应，进而分化为巨噬细胞。病变的巨噬细胞可以通过摄取氧化的内膜脂蛋白产生胆固醇充盈的巨噬细胞，称为“泡沫细胞”。随着脂质摄取的增加和累积，泡沫细胞死亡，产生由细胞碎片和胆固醇组成的坏死核心。此外，血管平滑肌细胞从收缩状态转变为增殖状态，并迁移到内皮细胞下的区域形成一个“纤维帽”，以避免病变部位的破裂。病变继续加重可出现钙化、血栓和斑块内出血等继发病变，造成MACCE的发生。
二、高胰岛素血症促进泛血管疾病进展的研究
（一）基础研究
生理状态下，胰岛素由胰岛β细胞分泌入血，作用于多个组织，刺激碳水化合物、脂质和蛋白质的合成和储存。胰岛素在血管内作用于内皮细胞，以蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称Akt）依赖的方式使内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）在S1177（人类为1178）处磷酸化，导致NO合成和释放增加。然而，在高胰岛素状态下，胰岛素协同醛固酮通过糖皮质激素激酶1通路（glucocorticoid stimulated kinase-1，SGK-1）激活血管内皮细胞阿米洛利敏感性上皮细胞钠通道（EnNaC），诱导内皮细胞肌动蛋白聚合从而促使内皮细胞骨架硬化。内皮细胞硬化损害eNOS活性，减少NO生成。NO生物利用度降低导致内皮依赖性血管功能障碍，表现为血管舒张受损、炎症、血管重塑和明显的纤维化。
高胰岛素血症时脂肪组织的胰岛素抵抗损害了胰岛素促进脂肪合成、减少血中游离脂肪酸以及抑制脂肪分解的能力，循环中的游离脂肪酸流向内脏并出现肝脏及骨骼肌的脂肪异位沉积。与此同时，脂肪组织也可以沉积在血管及心外膜周围，通过旁分泌作用释放不同的趋化因子，这些局部产生的细胞因子可减少胰岛素诱导的血管舒张和毛细血管募集，从而引起血管收缩，促进肥胖诱导的动脉粥样硬化的发展。炎症是胰岛素抵抗和血管损伤的共同致病因素。血管周围的脂肪细胞释放大量血管活性因子，导致内皮和血管功能障碍。其中包括促炎细胞黏附分子P和E选择素、血管细胞黏附分子1和细胞间黏附分子1，这些物质促使循环免疫细胞进入血管壁，从而促进局部炎症反应。
（二）临床研究
流行病学研究表明，高胰岛素血症伴胰岛素抵抗是血管硬化的独立危险因素。一项对动脉僵硬指数和血清胰岛素水平关联性进行分析的横断面研究结果表明，糖耐量临界异常的个体比糖耐量正常的个体表现出更高的动脉僵硬指数，且血管弹性的降低独立于动脉壁厚度的变化。血管硬化与肥胖和胰岛素抵抗的关系在包括儿童在内的全年龄段研究中均有报道。血管硬化的增加也见于其他与胰岛素抵抗相关的疾病，包括非酒精性脂肪性肝病和多囊卵巢综合征以及某些遗传异常。
胆固醇升高在心血管疾病的发生发展中起重要作用。血管平滑肌细胞及巨噬细胞吞噬血管壁中氧化的低密度脂蛋白胆固醇形成泡沫细胞是血管动脉粥样硬化病变的关键过程。有研究表明，血浆高胰岛素水平与肝脏及肠道胆固醇合成增加相关，肥胖患者的肝脏组织与正常体重者相比显示出更强的羟甲基戊二酰辅酶A还原酶活性。多项临床研究均提示高胰岛素血症可以刺激人体胆固醇合成能力。
肥胖和2型糖尿病中存在的高胰岛素血症和胰岛素抵抗可刺激交感神经活性，从而导致血压升高。约2/3的2型糖尿病患者血压升高。一项Meta分析纳入了约6 000例未经治疗的原发性高血压但无糖尿病患者，结果显示高血压与空腹血浆胰岛素浓度呈正相关且独立于年龄、肥胖和空腹血糖，同时具有显著的种族差异。
除此以外，胰岛素还参与了血小板活化事件。一项随机对照试验中，18例2型糖尿病患者在餐前接受了安慰剂或门冬胰岛素注射，研究人员对受试者餐后血小板活化进行了比较，结果表明，2型糖尿病患者餐后血小板活化是由餐后胰岛素（而非血糖）引起的。
三、高胰岛素血症干预后的心脑血管系统获益研究
（一）基础研究
一项通过调控胰岛素基因以抑制胰岛素在肥胖状态下高分泌状态的实验表明，当喂养高脂饮食的小鼠仍保留正常的胰岛素分泌水平时，该小鼠无法因高脂饮食的摄入而产生肥胖及胰岛素抵抗表型。另一项针对老龄化小鼠的研究结果显示，通过降低胰岛素基因的表达，老年雌性小鼠的循环胰岛素水平降低了25%~34%。值得注意的是，循环胰岛素水平降低促进了老年小鼠空腹血糖的降低并改善了胰岛素敏感性。同时，研究者还观察到循环胰岛素水平的降低与老年小鼠寿命的延长相关。线粒体谷氨酸脱氢酶（glutamate dehydrogenase，GDH）在β细胞胰岛素的正常分泌中有重要作用，研究人员发现喂食高热量饮食的GDH敲除小鼠仍保留正常的葡萄糖耐量，并且不会出现饮食诱导的肥胖，同时，小鼠在高脂喂养时没有增加胰岛素分泌量。蛋白质偶联受体激酶2（G protein-coupled receptor kinase 2，GRK2）可以促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌，在高脂喂养的条件下缺失该基因时，小鼠也同样表现出正常的胰岛素分泌水平以及体重。在肥胖状态下特定时间敲除胰岛素基因以诱导胰岛素分泌的降低同样也可以显著诱导体重减轻。以上研究均支持通过控制高胰岛素血症来预防体重增加的观点，这可能是治疗肥胖和胰岛素抵抗的有力方法。值得注意的是，在肥胖的背景下控制高胰岛素血症带来的有益作用需要在正常的葡萄糖稳态下进行，这意味着未来任何旨在减少过量胰岛素的措施都应该在肥胖患者糖尿病发生前进行干预。
（二）临床研究
在人群中较难验证高胰岛素血症及肥胖的先后关系。然而一些临床研究仍然为胰岛素水平对胰岛素抵抗及肥胖的影响提供了证据支持。在临床试验中要找到一种适度减轻胰岛素分泌从而验证减重作用及心血管系统获益的方案仍然具有一定难度。从药理学上讲，胰岛素高分泌可以用生长抑素类似物奥曲肽或是抑制膜去极化的非选择性钾离子通道开发放剂二氮嗪治疗。然而由于药物剂量等问题，目前的临床试验结论一致性不佳。
从理论上看，胰岛素敏感性的改善会降低机体对胰岛素的高需求，从而达到改善高胰岛素血症的治疗作用。由于胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和二甲双胍的受体或转运体并不存在于肌肉、肝脏或脂肪细胞中，因此这些常用的抗糖尿病药物无法具有直接的胰岛素增敏作用。现阶段唯一真正意义上的胰岛素增敏剂仍然只有噻唑烷二酮类。一项招募了137例2型糖尿病患者的研究对比了单用GLP-1受体激动剂及噻唑烷二酮类药物与两者联合使用的差别。结果显示，在20周的治疗后，GLP-1受体激动剂与两种药物联用时都可以有效降低体重，抵消噻唑烷二酮类药物单独使用时引起的体重增加。三种治疗方案都能有效降低患者混合餐刺激试验中的胰岛素分泌量，缓解高胰岛素血症。更为重要的是，与单独使用相比，两者联用可以更好地恢复胰岛素敏感性。然而，由于噻唑烷二酮类药物在水钠潴留，增加心脏负荷方面的不良影响，日常诊疗过程中使用多有限制。胰岛素增敏剂对于机体胰岛素抵抗及高胰岛素血症的治疗有着非常积极的作用，2型糖尿病的治疗迫切需要更为安全有效的新型胰岛素增敏剂。
目前较为安全有效的治疗方案仍然是生活方式干预，以通过降低体重、改善脂代谢紊乱来控制CVD相关风险因素。低碳水化合物、间歇性饮食及时间限制饮食都是恢复人体胰岛β细胞胰岛素正常分泌同时达到减重目标的可行手段。特定成分的食物（如植物脂肪、膳食纤维和植物营养素等）摄入也被证明对维持心血管系统的健康存在益处。适度的运动也是改善胰岛素敏感性及促进心血管系统健康的重要手段。
然而更应警惕体重正常的胰岛素抵抗患者，这类患者的胰岛素抵抗及高胰岛素血症由于没有体重增加的明显提示而极易被患者本人及医疗人员忽视。常规体检是早期发现胰岛素抵抗及高胰岛素血症的较佳方式。然而现阶段的体检方案中几乎没有纳入胰岛功能的筛查，这是目前胰岛素抵抗早期预防中的重要空缺。应充分认识到胰岛功能检测的重要性，在日常生活中加大宣传力度，让更多患者在早期即可开始干预控制。
生活方式干预的同时也应注意对高胰岛素血症患者的血脂水平进行监测和治疗。他汀类药物通过抑制内源性胆固醇的合成来发挥作用，由于胰岛素促进机体胆固醇合成的特性，有研究揭示胰岛素抵抗患者的血浆总胆固醇及低密度脂蛋白水平对他汀类药物治疗的反应更好。值得注意的是，多项临床研究均观察到了他汀类药物对血糖的不利影响，其机制仍不明确。然而他汀类药物在减少心血管事件方面的益处远远超过血糖升高的潜在风险。因此，在合并脂代谢异常的高胰岛素血症患者中仍推荐使用他汀类药物来进行降脂治疗。
四、结语
高胰岛素血症是泛血管疾病的重要危险因素之一，胰岛素水平的升高显著影响了人体内皮细胞功能、血压、脂质代谢等诸多方面。在临床中应注重对肥胖患者进行胰岛功能评估及心血管疾病的早期筛查，敦促患者尽早开始生活方式干预和适当的药物干预，通过对胰岛功能障碍的纠正，帮助其逆转代谢紊乱状态以预防MACCE的发生发展，降低血管相关疾病的死亡率，提高患者健康寿命。
来源：中华医学期刊网
