薛妍教授：CDK4/6抑制剂联合AI治疗HR+/HER2- MBC的美国真实世界

摘要：第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于2024年12月10～13日在美国圣安东尼奥举行。美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心Hope S.Rugo教授团队的一项研究在“Poster Spotlight 2: Personalizing

编者按：第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于2024年12月10～13日在美国圣安东尼奥举行。美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心Hope S.Rugo教授团队的一项研究在“Poster Spotlight 2: Personalizing CDK 4/6 Inhibitor Therapy for Patients with Metastatic Breast Cancer: Survival, QOL and Biomarkers”环节进行了壁报展示和讨论，本研究基于美国Flatiron Health电子健康记录衍生的Panoramic数据库，对HR+/HER2- MBC患者一线使用三种CDK4/6抑制剂（CDK4/6i；哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利）联合AI的总体生存率进行了真实世界比较分析。尽管结果未显示显著OS差异，但该研究仍为临床决策提供了宝贵真实世界数据，肿瘤瞭望特邀西安国际医学中心肿瘤医院薛妍教授为我们进行点评。

研究题目：

PS2-03——CDK4/6is联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗HR+/HER2- MBC美国真实世界的总体生存率比较

研究简介

研究背景

2015年，首个CDK4/6i联合内分泌治疗（ET）的哌柏西利（PAL）被批准用于HR+/HER2-晚期/转移性乳腺癌（MBC）。另外两种CDK4/6抑制剂哌柏西利（Ribociclib，RIB）和阿贝西利（Abemaciclib，ABE）于2017年获得批准。CDK4/6i联合治疗已成为一线HR+/HER2- MBC的标准治疗。随机临床试验（RCT）显示，3种CDK4 /6联合ET与ET联合安慰剂相比，均显著延长了患者的无进展生存期（PFS，主要终点）。然而，3种CDK4/6的一线RCT结果（OS、次要终点）不一致。在缺乏直接比较的RCT的情况下，真实世界数据（RWD）是一个重要的补充证据来源。几项小型RWD研究评估了CDK4 /6的相对有效性，但结果不一致。我们需要大型RWD研究来了解3种CDK4/6的有效性。本研究比较了美国常规临床实践中HR+/HER2- MBC一线PAL、RIB和ABE+AI方案的OS。

研究方法

我们利用美国全国范围内的Flatiron Health电子健康记录（EHR）衍生的去标识化Panoramic数据库，对HR+/HER2- MBC患者使用CDK4/6i联合AI进行了回顾性比较有效性研究。该数据库包含超过65万名乳腺癌患者。纳入的患者患有HR+/HER2- MBC，年龄≥18岁，在2015年2月至2023年9月期间（索引期）被诊断为MBC后的90天内开始索引治疗（PAL+AI、RIB+AI或ABE+AI）作为一线治疗，且未参与临床试验。患者从索引治疗开始评估至2024年3月、死亡或最后一次医疗活动（以先到者为准）。OS定义为从索引治疗开始到死亡的时间（月）。患者按年龄、性别、种族和民族、医疗实践类型、初始诊断时的疾病分期、ECOG评分、从初始诊断到MBC诊断的时间、内脏疾病、仅骨转移疾病以及转移部位数量进行精确1:1匹配，以实现平衡。采用Kaplan-Meier方法和COX比例风险回归模型分析OS。

研究结果

在符合分析条件的9770例患者中，分别有7563例、1130例和1077例患者接受了PAL+AI、RIB+AI和ABE+AI治疗。PAL+AI治疗患者的中位随访时间为32.9个月，RIB+AI为16.5个月，ABE+AI为21.3个月。与RIB和ABE组相比，PAL组患者年龄大1-2岁，ECOG评分为0的患者比例较低。经过1:1匹配后，PAL组vs RIB组（n=942）和PAL组vs ABE组（n=857）的基线人口统计学和临床特征均衡。在PAL-RIB组中，PAL组的2年和3年OS率分别为81.3%和67.6%，而RIB组分别为79.8%和69.7%。在PAL-ABE组中，PAL组的2年和3年OS率分别为76.8%和63.0%，而ABE组分别为75.7%和67.4%。与PAL+AI相比，RIB+AI并未显著延长OS（未校正HR=0.90，95%CI：0.80～1.02，P=0.097；匹配后HR=0.98，95%CI：0.84～1.15，P=0.823）。同样，ABE+AI vs PAL+AI组也未显著延长OS（未校正HR=0.95，95%CI：0.84～1.07，P=0.376；匹配后HR=0.90，95%CI：0.77～1.06，P=0.212）。将进一步报告关于额外随访时间、治疗持续时间、后续治疗以及化疗时间的分析结果。

研究结论

在美国常规临床实践中，对于HR+/HER2- MBC患者而言，一线使用RIB+AI和ABE+AI与PAL+AI相比，在OS方面并无显著优势。尽管样本量不足以进行正式的非劣效性分析，且随访时间较短可能限制了解读，但本研究是目前为止关于CDK4/6i联合AI治疗HR+/HER2- MBC患者的OS最大规模真实世界比较分析。

专家点评

随着抗肿瘤治疗药物研发和临床研究的深入，针对HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗方案日益丰富。目前3种CDK4/6抑制剂哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利均已获批上市，CDK4/6i联合内分泌治疗（ET）已成为这类患者的标准一线治疗策略。随机临床试验表明，与ET加安慰剂相比，三种CDK4/6i联合ET均能显著延长患者的无进展生存期（PFS，主要终点），然而，这三种CDK4/6i在一线RCT中的总生存期（OS，次要终点）结果并不一致。在瑞波西利相关的MONALEESA-2、-3、-7系列研究中，均验证了瑞波西利联合ET一线治疗的OS获益，而阿贝西利和哌柏西利一线治疗的MONARCH-3研究和PALOMA-2研究的OS结果却为阴性。因此，目前NCCN指南推荐瑞波西利、阿贝西利、哌柏西利联合芳香化酶抑制剂（AI）均可用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗，但基于瑞波西利的OS获益，NCCN指南对瑞波西利联合AI是唯一1类推荐。遗憾的是，目前并没有直接头对头的RCT比较不同CDK4/6i的有效性，几项小型真实世界数据研究评估了CDK4/6i之间的相对有效性，但结果不一致。因此，需要大型RWD研究来了解这3种CDK4/6i的有效性。

近期在SABCS上公布的这项研究中，Hope S. Rugo教授等利用美国Flatiron Health电子健康记录衍生的去标识化Panoramic数据库进行了一项回顾性研究，比较了三种CDK4/6i（哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利）联合AI在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的OS。这项研究为我们提供了宝贵的RWD，对于指导临床实践具有一定意义。

该研究的设计非常严谨，研究人员从美国全国范围内的电子健康记录（EHR）中筛选出了符合条件的患者，确保了样本的代表性和多样性。同时，通过1:1匹配的方法，平衡了基线人口统计学和临床特征，减少了混杂因素对结果的干扰。这种设计使得研究结果更加可靠，有助于我们更准确地评估不同CDK4/6i联合AI在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效。

研究结果表明，在美国的常规临床实践中，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线使用瑞波西利或阿贝西利联合AI与哌柏西利联合AI相比，并未显著延长OS。这一发现与之前的RCT结果存在一定差异，可能是由于真实世界环境中患者群体的异质性、治疗方案的灵活性以及随访时间的限制等因素所致。然而，尽管如此，该研究仍然为我们提供了关于不同CDK4/6i在真实世界中疗效比较的重要信息。此外，该研究还强调了真实世界数据在补充和验证临床试验结果方面的重要作用。由于临床试验通常具有严格的入选标准和随访要求，其结果可能无法完全代表真实世界中的患者群体。而真实世界数据则能够更全面地反映患者的实际情况和治疗效果，为临床决策提供更贴近现实的依据。

当然，该研究也存在一些局限性。例如，样本量虽然较大，共9770例符合分析条件的患者，但仍然不足以进行正式的非劣效性分析；样本量差异也较大，OS分析在哌柏西利组有6831例，远远高于瑞波西利组（1279例）和阿贝西利组（1036例）；随访时间相对较短且各组之间不同，哌柏西利组中位随访为33个月，瑞波西利组为16个月，阿贝西利组为21个月，可能限制了结果的解释力度。此外，RCT具有严格的入选/排除标准，可最大限度地减少偏倚，确保数据收集的稳健性，而RWE容易受到混杂因素的影响，缺乏系统性差异的控制。因此，在确定药物治疗疗效方面，RWE尚不能取代RCT证据的金标准。

尽管存在一些局限性，Hope S. Rugo教授的这项研究仍然为我们提供了关于CDK4/6i联合AI在HR+/HER2- MBC中的真实世界疗效比较的重要信息，有助于我们更好地理解和应用不同的CDK4/6i，为患者提供更加精准和有效的治疗。未来，随着更多数据的积累和随访时间的延长，我们可以期待更加全面和深入的分析结果公布，包括额外随访、治疗持续时间、后续治疗和化疗时间。